Главная
Врачебный дневник (новое!)
Новости медицины
Лечимся правильно: обмен опытом
Рефераты, тесты, статьи по медицине.скачать
Интересные статьи по медицине
Статьи по скорой помощи
Педиатрия
Фармакология
Кожные и венерические болезни
Тесты с правильными ответами
Шпаргалки по анатомии (прочитать)   (скачать)

Лекарственные препараты, применяемые для терапии артериальной гипертензии.



Антигипертензивнын лекарственные препараты снижают системное артериальное давление. Они применяются главным образом при артериальных гипертензиях, основным проявлением которых является патологически повышенное артериальное давление. Уровень артериального давления зависит от многих факторов: работы сердца, тонуса периферических сосудов и их эластичности, а также от объёма, электролитного состава и вязкости циркулирующей крови. Всё это находится под нейрогуморальным контролем. Действие антигипертензивных лекарственных препаратовможет быть направлено на разные звенья физиологической системы регуляции артериального давления. Так, важную роль играют нейротропные лекарственные препараты, которые уменьшают вазоконстрикторные и кардиостимулирующие адренергические влияния. Они могут действовать как на вазомоторные центры, так и на периферические отделы адренергической (симпатической) иннервации – ганглии, окончания постганглионарных волокон и адренорецепторы, что приводит к расширению кровеносных сосудов, а также к уменьшению работы сердца. Представляет интерес возможность устранения прессорного действия эндогенных веществ (катехоламинов, ангиотензина 2). Кроме того, сопротивление периферических сосудов удаётся понизить путём прямого воздействия на гладкие мышцы (например, с помощью спазмолитиков миотропного действия). Одним из возможных путей снижения артериального давления является также уменьшение объёма циркулирующей крови и изменение её электролитного состава. На этих принципах основана предлагаемая классификация антигипертензивных лекарственных препаратов.
1.Лекарственные препараты, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннервации на сердечно-сосудистую систему (нейротропные лекарственные препараты):
1.1.лекарственные препараты, понижающие тонус вазомоторных центров: клофелин, гуанфацин, метилдофа, моксонидин;
1.2.лекарственные препараты, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы): пентамин, бензогексоний, гигроний;
1.3.лекарственные препараты, угнетающие адренергические нейроны на уровне пресинаптических окончаний (симпатолитики): октадин, резерпин);
1.4.лекарственные препараты, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы):
1.4.1.α-адреноблокаторы:
1.4.1.1.блокирующие пост- и пресинаптические α-адренорецепторы: фентоламин, тропафен;
1.4.1.2.блокирующие постсинаптические α1-адренорецепторы: празозин.
1.4.2.β-адреноблокаторы:
1.4.2.1.блокирующие β1- и β2-адренорецепторы: анаприлин;
1.4.2.2.блокирующие преимущественно β1-адренорецепторы: атенолол, талинолол, метопролол.
1.4.3.α-, β-адреноблокаторы: лабеталол.
2.Лекарственные препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему:
2.1.ингибиторы синтеза ангиотензина 2 (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента): каптоприл, эналаприл;
2.2.блокаторы ангиотензиновых рецепторов: лозартан.
3.Сосудорасширяющие лекарственные препараты прямого миотропного действия (миотропные лекарственные препараты):
3.1.лекарственные препараты, влияющие на ионные каналы:
3.1.1.блокаторы Са2+-каналов: фенигидин, дилтиазем;
3.1.2.активаторы К+-каналов: миноксидил, диазоксид;
3.1.3.донаторы NO: натрия нитропруссид;
3.1.4.разные лекарственные препараты: апрессин, дибазол, MgSO4.
4.Лекарственные препараты, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики): дихлотиазид, фуросемид, спиронолактон.

Нейротропные антигипертензивные лекарственные препараты.

При лечении артериальной гипертензии, особенно её начальных форм, иногда используются лекарственные препараты с успокаивающим действием. Это могут быть анксиолитики (диазепам) или снотворные в небольших дозах (например, фенобарбитал). Обычно эти лекарственные препараты назначаются пациентам с лабильной психикой. Не исключено, что наряду с седативным действием они могут оказывать и некоторое угнетающее влияние на вазомоторные центры. К антигипертензивным лекарственным препаратам центрального действия относится производное имидазолина – клофелин (катапресан, клонидина гидрохлорид, гемитон). Его антигипертензивное действие связано со стимулирующим влиянием на постсинаптические α2-адренорецепторы и I1-рецепторы нейронов ядер солитарного тракта в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга. Это в свою очередь приводит к угнетению нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и снижению тонуса симпатической иннервации. Всё это проявляется подавлением спонтанной эфферентной импульсации уже в преганглионарных симпатических волокнах. Одновременно повышается тонус блуждающих нервов. Выраженная и стойкая гипотензия связана со снижением как работы сердца (возникает брадикардия), так и общего периферического сопротивления сосудистого тонуса. В связи со снижением тонуса симпатических нервов снижается также высвобождение ренина. Стимулируя периферические пресинаптические α2-адренорецепторы, клофелин уменьшает высвобождение из варикозных утолщений медиатора норадреналина. Однако, это лишь некоторое дополнение к основному центральному действию лекарственного препарата. Снижению артериального давления может предшествовать кратковременная гипертензия (за счёт возбуждения лекарственным препаратом внесинаптических α2-адренорецепторов сосудов; однако, к последним клофелин имеет низкий аффинитет). Результатом угнетающего влияния клофелина на центральную нервную систему является также седативный и снотворный эффекты, понижение температуры тела. Клофелин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 2—4 часа. Длительность действия обычно 6—12 часов. Период полувыведения – 12 часов. Выделяется лекарственный препарат в основном почками. Применяется клофелин при артериальной гипертензии и гипертензивных кризах. Назначается внутрь и парентерально. Клофелин следует назначать с осторожностью со снотворными лекарственными препаратами, психотропными лекарственными препаратами седативного типа действия, этанолом, так как может возникнуть потенциирование седативного эффекта. Клофелин повышает аппетит, снижает секреторную активность слюнных желёз (возникает сухость во рту) и желёз желудка. Возможны запоры. Клофелин задерживает в организме Na+ и воду. Поэтому он часто комбинируется с диуретиками. При прекращении лечения клофелином дозу необходимо снижать постепенно, иначе может возникнуть синдром отмены (гипертензивный криз, бессонница и другие симптомы). Аналогичный клофелину лекарственный препарат гуанфацин действует более продолжительно. Период полувыведения составляет 20—46 часов. Назначается 1 раз в сутки. Синтезированы лекарственные препараты, являющиеся преимущественными анонистами I1-рецепторов, к которым относится моксонидин (физиотенс). Он обладает выраженной антигипертензивной активностью. Моксонидин снижает артериальное давление за счёт уменьшения общего периферического сопротивления, понижения продукции ренина, а также снижения работы сердца. У моксонидина отсутствует седативный эффект, типичный для клофелина и метилдофы. Назначается обычно один раз в сутки. Основной побочный эффект – сухость во рту. К лекарственным препаратам, влияющим на центральные механизмы регуляции артериального давления, относится метилдофа (метилдопа, альдомет, допегит). Метилдофа превращается в α-метил-норадреналин, который аналогично клофелину стимулирует постсинаптические α2-адренорецепторы в центральной нервной системе, приводя к подавлению активности нейронов, регулирующих уровень артериального давления. Влияние лекарственного препарата на центральную нервную систему проявляется также седативным действием и сонливостью. В высоких дозах метилдофа снижает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в тканях головного мозга и в большинстве периферических тканей. Гипотензия при длительном введении метилдофы связана в основном со снижением общего периферического сопротивления сосудов, хотя при первоначальном введении лекарственного препарата уменьшается и сердечный выброс. При введении метилдофы внутрь всасывается менее 20 % введённой дозы. Эффект наступает через 4—6 часов и продолжается до суток. При необходимости метилдофу можно вводить внутривенно. Привыкание возникает редко. Неизменённое вещество и продукты его превращения выводятся почками. Переносится метилдофа обычно хорошо. Однако, возможны различные побочные эффекты. Угнетающее влияние на центральную нервную систему уже было упомянуто ранее. Иногда возникают явления депрессии, паркинсонизма. Ортостатический коллапс наблюдается реже, чем при применении октадина и тем более ганглиоблокаторв. Бывают диспепсические расстройства, сухость во рту, задержка в организме Na+ и воды, кожные высыпания, иногда – импотенция, редко – агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия. Как уже отмечалось, симпатическая иннервация может быть блокирована и в своей периферической части – на уровне ганглиев, окончаний постганглионарных волокон и адренорецепторов, то есть с помощью ганглиоблокаторов, симпатолитиков и адреноблокаторов. Ганглиоблокирующие лекарственные препараты (пентамин, бензогексоний и другие) – это эффективные антигипертензивные лекаственные препараты, однако в настоящее время они утратили свою значимость в качестве лекарственных препаратов, применяемых при лечении артериальной гипертензии. Это объясняется тем, что ганглиоблокаторы не обладают избирательным влиянием только на симпатические ганглии, а блокируют одновременно и парасимпатические ганглии. Последнее проявляется рядом неблагоприятных эффектов. Так, например, в результате угнетения парасимпатических ганглиев нередко отмечается снижение тонуса кишечника с развитием запоров, а также в тяжёлых случаях развивается непроходимость кишечника. Могут возникать понижение тонуса мышц мочевого пузыря, нарушения аккомодации, сухость слизистой оболочки полости рта. Кроме того, типичным осложнением при применении ганглиоблокаторов, связанным с угнетением симпатических ганглиев и нарушением компенсаторных реакций, является ортостатическая гипотензия. К этим лекарственным препаратам относительно быстро развивается привыкание. Ганглиоблокаторы применяются главным образом для управляемой гипотензии при проведении хирургических вмешательств. Для этих целей используются преимущественно лекарственные препараты короткого действия (гигроний, арфонад). Кроме того, ганглиоблокаторы могут быть использованы при гипертензивных кризах, так как они обладают коротким латентным периодом и выраженным антигипертензивным эффектом, а также при отёке лёгких и отёке головного мозга. Для лечения артериальной гипертензии иногда используются симпатолитики, которые избирательно выключают адренергическую иннервацию. Они блокируют эфферентные импульсы на уровне периферических адренергических окончаний, истощая в них запасы медиатора норадреналина. Это ведёт к снижению работы сердца и тонуса периферических сосудов. К наиболее активным симпатолитикам, вызывающим стойкое снижение артериального давления, относятся октадин и резерпин (октадин более эффективен). У резерпина, являющегося также антипсихотическим лекарственным препаратом, имеется и центральный компонент действия (седативное действие). Октадин в центральную нервную систему не проникает. Для обоих симпатолитиков характерен значительный латентный период. После их энтерального введения моксимальное снижение артериального давления развивается через 1—3 дня и более. Если ганглиоблокирующие лекарственные препараты не более нескольких часов, то для симпатолитиков длительность гипотензивного эффекта измеряется днями. После прекращения приёма октадина и резерпина исходный (высокий) уровень артериального давления восстанавливается через 1—3 недели. Из желудочно-кишечного тракта оба лекарственных препарата всасываются относительно хорошо. Привыкания к ним практически не возникает. Однако, оба лекарственных препарата вызывают многие побочные эффекты, которые ограничивают их применение. Из веществ, блокирующих адренорецепторы, наибольшее внимание привлекают β-адреноблокаторы. Их антигипертензивное действие включает ряд компонентов. Они понижают сердечный выброс, а при систематическом назначении снижают и общее периферическое сопротивление сосудов. Β-адреноблокаторы угнетают пресинаптические β2-адренорецепторы (устраняют их стимулирующее влияние на высвобождение норадреналина), а также уменьшают выделение ренина (блок β1-адренорецепторов). Кроме того, их антигипертензивное действие связано с угнетающим влиянием на центральную нервную систему. При длительном применении β-адреноблокаторов наступает отчётливое снижение артериального давления. В связи с этим, одним из показаний к их применению является артериальная гипертензия. Следует иметь в виду наличие лекарственных препаратов с разным спектром действия: неизбирательного (анаприлин) и избирательного (преимущественного) действия (талинолол, метопролол, атенолол), а также адреноблокаторов, обладающих одновременно α- и β-блокирующей активностью (лабеталол). От β-адреноблокаторов существенно отличается лабеталол (трандат). Неизбирательное β-адреноблокирующее действие у него сочетается с α-адреноблокирующим (примерно в соотношении 3 : 1). При однократном введении лабетолол уменьшает общее периферическое сопротивление кровеносных сосудов и снижает артериальное давление без существенного влияния на сердечный выброс (чем отлтчается от β-адреноблокаторов). При длительном применении лекарственный препарат уменьшает также частоту сердечных сокращений; предупреждает повышение сердечного выброса при физической и психоэмоциональной нагрузке. Уменьшает продукцию ренина. Лабеталол можно применять при разных стадиях артериальной гипертензии. Вводится внутрь и иногда внутривенно (при гипертензивных кризах). Из побочных эффектов отмечаются головокружение, ортостатическая гипотензия, возможна импотенция. Α-адреноблокаторы, блокирующие одновременно пре- (α2) и постсинаптические α-адренорецепторы (фентоламин, тропафен и другие лекарственные препараты), могут быть рекомендованы при повышении артериального давления, связанном с содержанием в крови в высоких концентрациях адреналина (при феохромоцитоме). Для систематического применения они не используются, так как не обеспечивают стойкой гипотензии (иногда они применяются при гипертензивных кризах). Вместе с тем, созданы α-адреноблокаторы, которые блокируют преимущественно постсинаптические α1-адренорецепторы, практически не влияя на пресинаптические α2-адренорецепторы. (например, празозин). При действии празозина в адренергических синапсах сохраняется механизм обратной отрицательной связи и не происходит избыточного высвобождения норадреналина (выраженная тахикардия не возникает). Гипотензивный эффект празозина связан со снижением общего периферического сопротивления кровеносных сосудов, обусловленным расширением резистивных сосудов (на ёмкостные кровеносные сосуды лекарственный препарат влияет в меньшей степени). Секрецию ренина не повышает. Празозин хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект развивается через 4—5 часов и сохраняется около 10 часов. Иногда развитие гипотензивного эффекта задерживается. Празозин выделяется в основном желудочно-кишечным трактом в виде метаболитов. Применяется данный лекарственный препарат при артериальной гипертензии. Возможные побочные эффекты: головная боль, сердцебиение, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, может задерживать в тканях воду. К α-адреноблокаторам относится также доксазозин (кардура).

Лекарственные препараты, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.

Известно, что ангиотензин-2 является активным эндогенным вазопрессорным веществом и, кроме того, принимает участие в регуляции продукции альдостерона. Поэтому и возникла идея создания веществ, угнетающих ренин-ангиотензиновую систему. Одно направление исследований связано с поиском веществ, снижающих содержание в плазме крови протеолитического фермента ренина (образуется в почках, в юкстагломерулярных клетках), который обеспечивает превращение ангиотензиногена в ангиотензин-1 (оба вещества не обладают активностью). В дальнейшем из ангиотензина-1 образуется вазоактивный ангиотензин-2. Естественно, что вещества, угнетающие продукцию ренина будут особенно активны при повышенном высвобождении ренина. Последнее возникает в следующих ситуациях:  при снижении артериального давления и уменьшения объёма крови в афферентных артериолах почечных клубочков;  при снижении содержания NaCl в дистальных канальцах почек (сигнал идёт от эпителиальных клеток плотного пятна – macula densa – к юкстагломерулярным клеткам, с которыми они контактируют);  при повышении тонуса адренергической иннервации;  при повышении прдукции простациклина и простагландина Е2. Исходя из этих данных, продукцию ренина можно уменьшить, понижая тонус адренергической иннервации. Это можно осуществить как за счёт снижения центрального симпатического тонуса (клофелин, метилдофа), так и путём блокады передачи импульсов на уровне пресинаптических окончаний (октадин, резерпин) и β1-адренорецепторов (анаприлин и другие лекарственные препараты). В гипотензивном действии указанных нейротропных лекарственных препаратов снижение выделения ренина может играть определённую роль, но обычно имеет второстепенное значение. Снижение продукции ренина наблюдается также при угнетении синтеза простагландинов (простациклина, простагландина Е2), которые стимулируют образование и высвобождение ренина. Таким действием обладают нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (индометацин и другие), ингибирующие циклооксигеназу и благодаря этому подавляющие биосинтез простагландинов. Имеются лекарственные препараты, которые оказывают прямое ингибирующее действие на ренин (эналкирен, ремикирен), снижая его активность. Однако, эти вещества изучены недостаточно и оценивать их перспективы затруднительно. Большой интерес представляют лекарственные препараты, ингибирующие ангиотензинпревращающий фермент. Последний является пептидилдипептидгидролазой. Образуется в эндотелии сосудов, лёгких, почках и других периферических тканях. Этот фермент способствует превращению ангиотензина-1 в высокоактивный ангиотензин-2. Первым пептидным ингибитором ангиотензинпревращающего фермента был каптоприл (капотен), применяемый и в настоящее время. Он обладает высоким сродством (аффинитетом) к ангиотензинпревращающему ферменту, намного превышающим таковое для ангиотензина-1. на центральную и вегетативную нервные системы не влияет. Основное действие каптоприла связано с уменьшением образования ангиотензина-2. это проявляется меньшей активацией ангиотензиновых рецепторов сосудов и коры надпочечников, а также уменьшением стимулирующего влияния на симпатическую иннервацию (в центральной нервной системе и на периферии). При этом тонус резистивных кровеносных сосудов снижается. Может наблюдаться и некоторое расширение вен. Уменьшается высвобождение минералокортикоида альдостерона, что приводит к меньшей задержке в организме Na+ и уменьшению объёма экстрацеллюлярной жидкости. Всё это в целом вызывает снижение общего периферического сопротивления кровеносных сосудов. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений существенно не изменяется (сердечный выброс может меняться при длительном применении каптоприла). Следует иметь в виду, что ингибируя ангиотензинпревращающий фермент (кининазу-2), каптоприл замедляет инактивацию брадикинина, вызывающего сосудорасширяющий эффект. Как известно, брадикинин способствует высвобождению простациклина, простагландина Е2 и других веществ, обладающих сосудорасширяющим действием. Роль простагландинов в гипотензивном действии каптоприла доказывается тем, что введение ингибиторов циклооксигеназы, участвующей в синтезе простагландинов и простациклина (например, индометацина), уменьшает или укорачивает гипотензивный эффект каптоприла. Однако, все эти влияния имеют второстепенное значение. Главным является ингибирование синтеза ангиотензина-2. Из желудочно-кишечного тракта каптоприл всасывается хорошо. Гипотензия развивается через 30—60 минут и сохраняется 4—8 часов. Каптоприл быстро метаболизируется. Около 30 % его связывается с белками плазмы крови. В центральную нервную систему он не проникает. Через плаценту не проходит. Каптоприл и его метаболиты выделяются почками. Применяется каптоприл при артериальной гипертензии. Он особенно эффективен при повышенном содержании ренина. Лекарственный препарат комбинируется с диуретиками, β-адреноблокаторами, сосудорасширяющими лекарственными препаратами миотропного действия. Каптоприл используется также при застойной сердечной недостаточности. Лекарственный препарат переносится обычно хорошо. Из побочных эффетов возможны аллергические реакции (кожные высыпания, лихорадка), нарушение вкусового ощущения, ангионевртический отёк, тахикардия, сухой кашель, редко – лейкопения (описаны единичные случаи агранулоцитоза), протеинурия. Эналаприл (эднит, вазотек) является пролекарством. В печени из него образуется метаболит – эналаприлат. Он активнее каптоприла и действует продолжительнее – более 24 часов. Период полувыведения эналаприла – 1,3 часа, эналаприлата – 11 часов. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность – 40—50 %. Максимальная концентрация эналаприлата в плазме крови определяется через 2—4 часа. С белками связывается около 50 %. Лекарственный препарат и его метаболиты выделяются почками. Побочные эффекты аналогичны таковым для каптоприла, но отмечаются реже. Последнее объясняется тем, что эналаприл и другие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента отличаются от каптоприла отсутствием в структуре тиоловых (SH-) групп, с которыми связаны многие побочные эффекты каптоприла. Лизиноприл (принивил) по активности значительно превосходит эналаприлат. Всасывается из кишечника медленнее, чем эналаприл и неполно (примерно 30 %). Биодоступность 25—50 %. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через больший промежуток времени, чем для эналаприлата (через 7 часов). Период полувыведения составляет 12 часов. С белками практически не связывается, не метаболизируется. Выделяется почками. Из побочных эффектов наиболее часто отмечаются головная боль, головокружение, кашель, диарея, ангионевротический отёк (лица, губ, век). Фозиноприл натрий (моноприл) аналогично эналаприлу является пролекарством. Содержит в структуре атом фосфора. В печен из него образуется фозиноприлат. Всасывается из пищеварительного тракта медленно и неполно (30—35 %). Максимальная концентрация в плазме крови регистрируется через 3—305 часа. Период полувыведения 11,5 часов. Выделяются фозиноприл и его метаболиты не только почками, но и желчью, что представляет интерес в случае использования лекарственного препарата у пациентов с нарушенной функцией почек.. побочные эффекты выражены мало (головокружение, головная боль). К числу длительно действующих ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента относится и периндоприл (престариум). Максимальный гипотензивный эффект развивается через 4—6 часов и продолжается до 24 часов. Биодоступность при энтеральном введении 65—70 %. В организме частично превращается в активный метаболит периндоприлат, который действует более продолжительно, чем периндоприл. Период полувыведения для периндоприла около 1 часа, для периндоприлата – 3—5 часов. Выводится почками. Из побочных эффектов отмечаются сухой кашель, диспепсические явления, головокружение, кожные высыпания. Трандолаприл (гоптен) является пролекарством. В печени быстро превращается в трандолаприлат, который и обеспечивает ингибирование биосинтеза ангиотензина-2. трандолаприлат – один из наиболее эффективных и длительно действующих лекарственных препаратов этой группы. Благодаря высокой липофильности трандолаприлат легко проникает через тканевые барьеры. В связи с этим, он активно ингибирует ангиотензинпревращающий фермент не только в эндотелии кровеносных сосудов, но и в различных тканях (сердце, головном мозге, почках и других). По влиянию на ангиотензинпревращающий фермент в тканях он превосходит эналаприл в 6—10 раз и более. Антигипертензивное действие лекарственного препаратасохраняется до 48 часов. Для поддержания стабильного эффекта трандолаприл принимается один раз в сутки. Важно учитывать, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента полностью не блокируют биосинтез ангиотензина-2. это связано с тем, что во многих тканях обнаружены все компоненты ренин-ангиотензиновой системы от ренина до ангиотензиновых рецепторов. Однако образование ангиотензина-2 в тканях регулируется и другими ферментами. Так, в сердце переход ангиотензина-1 в ангиотензин-2 в значительной степени связан с ферментом химазой (сериновая протеаза) и рядом других ферментов. Поэтому более полного выключения ренин-ангиотензиновой системы, по-видимому, можно достигнуть только блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Первым лекарственным препаратом этого типа действия был саралазин. По химической структуре относится к пептидам. Показано, что саралазин конкурирует с ангиотензином-2 во взаимодействии с ангиотензиновыми рецепторами в сосудах и коре надпочечника. Он является частичным агонистом ангиотензиновых рецепторов. При повышенном уровне ангиотензина-2 лекарственный препарат снижает тонус резистивных сосудов. На фоне активированной ренин-ангиотензиновой системы (например, при повышенном приёме Na+) саралазин уменьшает также концентрацию альдостерона в плазме крови или вызывает двухфазную реакцию. В итоге развивается гипотензивный эффект. Действует саралазин кратковременно (6—8 минут), так как разрушается пептидазами. Вводится внутривенно путём инфузии. Особенно эффективен саралазин при повышенном содержании ренина. В принципе его можно применять при гипертензивных кризах. Однако с практической точки зрения для лечения артериальных гипертензий это весьма несовершенный лекарственный препарат, так как он неэффективен при энтеральном введении, быстро разрушается в крови и обладает свойствами агониста. Последнее может быть причиной развития гипертензивного криза (особенно при гипоренинемии). При феохромоцитоме способен вызывать освобождение значительных количеств адреналина. В настоящее время получен ряд избирательно действующих антагонистов ангиотензиновых рецепторов, эффективных при энтеральном введении, и обеспечивающих более длительную гипотензию (являются непептидными соединениями). Конкурентным антагонистом ангиотензиновых рецепторов типа АТ1 является производное имидазола – лозартан. Он устраняет все эффекты ангиотензина-2 (вазопрессорное действие, повышение продукции альдостерона, стимуляцию адренергической иннервации и другие). Понижает артериальное лавление благодаря уменьшению общего периферического сопротивления. Соответственно снижается постнагрузка на сердце. Уменьшает содержание альдостерона в крови. Обладает диуретическим (натрийуретическим) действием. Увеличивает выделение из организма мочевой кислоты (урикозурическое действие). При приёме внутрь быстро всасывается. Биодоступность – 30—35 %. Максимальные концентрации в крови определяются через 1 час. Действует кратковременно (период полувыведения составляет 2 часа). С белками плазмы крови связывается 92 % лекарственного препарата. В организме образуется активный метаболит, являющийся неконкурентным антагонистом АТ1 рецепторов. Метаболит в 10—40 раз активнее лозартана. Его период полувыведения составляет 6—9 часов. Максимальная концентрация метаболита в крови накапливается примерно через 3 часа. С белками плазмы крови связывается 99 % лекарственного препарата. Через гематоенцефалический барьер лозартан иего метаболит практически не проникают. Назначается лекарственный препарат при артериальной гипертензии внутрь один раз в сутки. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, аллергические реакции. Однако, опыт применения лекарственного препарата недостаточен для исчерпывающей оценки возможных неблагоприятных сторон его действия. Лозартан противопоказан при беременности, лактации, повышенной чувствительности к нему. К блокаторам ангиотензиновых рецепторов (АТ1) относится также ирбесартан (апровель). Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект после однократного введения сохраняется до 24 часов. Побочные эффекты возникают редко. К этой же группе лекарственных препаратов относится также валзартан (диован).

Сосудорасширяющие лекарственные препараты прямого миотропного действия.

Данная группа лекарственных препаратов представлена миотропными спазмолитиками. Они действуют на гладкие мышцы кровеносных сосудов и вызывают их расширение. По механизму действия эти лекарственные препараты различаются довольно существенно.

Лекарственные препараты, влияющие на ионные каналы.

Лекарственные препараты, блокирующие Са2+- каналы (антагонисты кальция).

Хорошо известно, что в механизме поддержания тонуса гладких мышц кровеносных сосудов Са2+ играют существенную роль. Поэтому нарушение их проникновения внутрь гладкомышечных клеток приводит к снижению сосудистого тонуса и гипотензии. Таким механизмом действия обладают верапамил, фенигидин и другие лекарственные препараты. К группе дигидропиридином относится также фелопидин (плендил). Блокирует преимущественно Са2+-каналы кровеносных сосудов. Биодоступность при энтеральном введении – 15—20 %; почти полностью (>99 %) связывается с белками плазмы крови. Интенсивно метаболизируется в печени. Выделяются метаболиты почками. Отличается от исрадипина и фенигидина большей продолжительностью действия. Период полувыведения составляет 11—16 часов. Назначается 1 раз в сутки. Применяется при артериальной гипертензии и стенокардии. Из побочных эффектов отмечаются головокружение, головная боль, чувство усталости; изредка возникают кожные высыпания.

Активаторы К+-каналов.

Ряд антигипертензивных лекарственных препаратов снижает тонус кровеносных сосудов благодаря открыванию К+-каналов. Последнее вызывает гиперполяризацию мембраны гладкомышечных клеток, что снижает поступление внутрь клеток Са2+, необходимых для поддержания тонуса кровеносных сосудов. Всё это приводит к снижению тонуса гладких мышц сосудов и гипотензивному эффекту. Наиболее активным лекарственным препаратом этой группы для энтерального применения является миноксидил. Он расширяет артериолы, уменьшает общее периферическое сопротивление кровеносных сосудов и благодаря этому снижает артериальное давление. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект сохраняется до 24 часов. Основная часть его метаболизируется и выделяется почками. Из побочных эффектов следует отметить гирсутизм лица. Увеличение высвобождения ренина может приводить к задержке в организме Na+ и воды и развитию отёков. Диазоксид (эудемин)также относится к активаторам К+-каналов. Он влияет преимущественно на резистивные кровеносные сосуды (артериолы). При внутривенном введении оказывает быстро наступающее и выраженное гипотензивное действие. При энтеральном введении снижение артериального давления происходит более постепенно. Помимо снижения тонуса артериол, лекарственный препарат угнетает также работу сердца. Длительность гипотензивного эффекта достигает 12—18 часов. Диазоксид вводится обычно внутривенно (быстро, так как около 90 % его связывается с белками плазмы крови). Лекарственный препарат применяется для купирования гипертензивных кризов. К его неблагоприятным эффенктам относятся задержка в организме Na+ и воды, гипергликемия и повышение содержания в крови мочевой кислоты. Последнее препятствует систематическому применению диазоксида.

Донаторы NO.

Представителем этой группы является натрия нитропруссид, который относится к миотропным антигипертензивным лекарственным препаратам, влияющим на резистивные (артериолы) и ёмкостные (венулы) кровеносные сосуды. Благодаря такой направленности действия лекарственный препарат не приводит к увеличению сердечного выброса, так как венозный возврат к сердцу снижается. Однако рефлекторно частота сердечных сокращений повышается. По механизму действия натрия нитропруссид аналогичен нитроглицерину (и эндотелиальному релаксирующему фактору). Из него высвобождается NO, который стимулирует цитозольную гуанилатциклазу, повышает содержание циклического гуанозинмонофосфата и благодаря этому снижает тонус гладких мышц кровеносных сосудов. При одномоментной внутривенной инъекции натрия нитропруссид действует 1—2 минуты. Поэтому он вводится путём внутривенной капельной инфузии при гипертензивных кризах, при сердечной недостаточности, для управляемой гипотензии. При его применении возможны тахикардия, головные боли, диспепсические расстройства, мышечные фасцикуляции и другие побочные явления.

Разные миотропные лекарственные препараты.

К разным спазмолитикам миотропного действия, применяемым при артериальной гипертензии, могут бытьотнесены апрессин, дибазол и MgSO4. Апрессин (гидралазин) относится к лекарственным препаратам, расширяющим преимущественно резистивные кровеносные сосуды (артериолы и мелкие артерии). Он вызывает расширение прекапиллярных резистивных сосудов и таким путём уменьшает общее периферическое сопротивление кровеносных сосудов и снижает артериальное давление. На посткапиллярные ёмкостные кровеносные сосуды влияет мало. В связи со снижением артериального давления рефлекторно возникает учащение ритма сердца и повышение сердечного выброса. Почечный кровоток первоначально несколько возрастает, а затем возвращается к исходному уровню. Лекарственный препарат хорошо всасывается из кишечника. Максимальный эффект при энтеральном введении развивается примерно через 1 час. Около 80—90 % апрессина связывается с белками плазмы крови. Он метаболизируется у разных людей с неодинаковой скоростью, так как активность фермента, участвующего в его превращениях (N-ацетилтрансфераза кишечника и печени), обусловлена генетически и может отличаться довольно существенно. Это следует учитывать при его применении. Обычно длительность гипотензивного эффекта составляет 6—8 часов. Апрессин нередко вызывает различные побочные эффекты. Это могут быть тахикардия, боли в области сердца, головная боль, диспепсические нарушения, острый ревматоидный синдром, явления, сходные с системной красной волчанкой и другие симптомы. Применение апрессина с другими гипотензивными лекарственными препаратами позволяет уменьшить его дозу и снизить частоту и выраженность побочных эффектов. Дибазол является производным бензимидазола. Он оказывает спазмолитическое действие в отношении всех гладкомышечных органов. Расширяет кровеносные сосуды. Снижает артериальное давдение (в результате расширения периферических кровеносных сосудов и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивная активность дибазола весьма умеренна, и эффект его непродолжителен. При гипертонической болезни он обычно назначается в сочетании с другими лекарственными препаратами, понижающими артериальное давление. В случае гипертензивного криза дибазол вводится внутривенно. Переносится дибазол обычно хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко. При повышении артериального давления и особенно при гипертензивных кризах иногда используется MgSO4 (вводится внутримышечно и внутривенно). Возникающая гипотензия в основном связана с прямым миотропным действием MgSO4. кроме того, он угнетает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, уменьшая высвобождение из преганглионарных волокон ацетилхолина. Лекарственный препарат оказывает тормозящее действие и на вазомоторные центры (главным образом в больших дозах). Угнетение Mg2+ центральной нервной системы проявляется также успокаивающим, противосудорожным, а в больших дозах и наркотическим действием. Широта наркотического действия мала, и при передозировке быстро наступает депрессия центра дыхания. При введении MgSO4 в больших дозах угнетается нервно-мышечная передача (снижается количество ацетилхолина, выделяющегося из окончаний двигательных волокон). Парентерально MgSO4 применяется также при эклампсии. Антагонистами Mg2+ являются Са2+. В связи с этим при передозировке MgSO4 вводится CaCl.

Лекарственные препараты, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики).

Хорошо известно, что ограничение приёма NaCl с пищей вызывает у пациентов, страдающих артериальной гипертензией некоторое снижение артериального давления. Это наблюдение явилось поводом для использования в лечении артериальной гипертензии мочегонных лекарственных препаратов, способствующих выведению из организма Na+ и Сl— (за счёт нарушения их обратного всасывания в почечных канальцах) и изоосмотических количеств воды. Такие вещества нередко называются салуретиками. Важным компонентом в гипотензивном действии диуретиков является уменьшение объёма экстрацеллюлярной жидкости. Это первоначально снижает сердечный выброс (который вскоре восстанавливается), а затем происходит постепенное стойкое снижение общего периферического сопротивления. Артериальное давление при этом снижается. Кроме того, на фоне действия диуретиков изменяется реакция сосудов на вазоактивные вещества. Усиливается эффект депрессорных лекарственных препаратов (например, ганглиоблокаторов, симпатолитиков и других) и ослабляется – прессорных (норадреналина, ангиотензина-2). Однако в целом механизм гипотензивного действия диуретиков остаётся недостаточно ясным. В качестве антигипертензивного лекарственного препарата часто используется дихлотиазид (гипотиазид). Он повышает выделение с мочой Na+, Cl— и соответствующих количеств воды. На фоне действия дихлотиазида увеличивается эффективность многих антигипертензивных лекарственных препаратов. В связи с этим дихлотиазид часто назначается в комбинации с другими веществами, снижающими артериальное давление. Основными побочными эффектами дихлотиазида являются гипокалиемия и повышение содержания в крови мочевой кислоты. Профилактика и лечение гипокалиемии заключается в назначении KCl или других лекарственных препаратов, содержащих калий (таблетки «аспаркам», панангин). Из диуретиков для снижения артериального давления используются также фуросемид (лазикс) и кислоту этакриновую. При артериальной гипертензии применяется и диуретик спиронолактон (альдактон), являющийся антагонистом альдостерона. Аналогично дихлотиазиду он способствует выведению Na+, Cl— и воды, но не вызывает гипокалиемии (может быть даже гиперкалиемия) и не приводит к накоплению в крови мочевой кислоты. Основная тенденция современной фармакотерапии артериальной гипертензии заключается в комбинированном применении антигипертензивных лекарственных препаратов с различным механизмом действия. Одновременное воздействие на многие звенья регуляции артериального давления позволяет особенно эффективно лечить пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

build_links(); ?>