Меню сайта:

Главная

Узнай цены в ближайшей аптеке!
Новый дизайн сайта
Врачебный дневник
Тесты по медицине для всех
Новости медицины
Оценка качества препаратов--что купить?
Лечимся правильно: обмен опытом
Рефераты, тесты, статьи по медицине.Справочная информация.Скачать
Интересные статьи по медицине
Статьи по скорой помощи
Педиатрия
Фармакология
Кожные и венерические болезни
Тесты с правильными ответами
Шпаргалки по анатомии (прочитать)   (скачать)

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ.(В документе есть 2 таблицы, они расположены в строчку. посмотреть таблицы можно, если скачать документ в формате ворд, нажав "скачать").



Антибактериальные химиотерапевтические лекарственные препараты характеризуются двумя основными свойствами:
? Избирательностью действия в отношении определённых видов возбудителей, то есть вещества имеют определённый спектр антимикробного действия;
? Низкой токсичностью для человека и животных. Чаще всего они используются при системных инфекциях, при которых необходимы лекарственные препараты резорбтивного действия (вводимые энтерально и парэнтерально). Вместе с тем химиотерапевтические лекарственные препараты назначаются и местно. В данном случае лекарственным препаратам необходимо всасываться минимально, что важно для получения наиболее выраженного и стойкого противомикробного эффекта и уменьшения возможности побочных влияний. С целью локального действия лекарственные препарата наносятся на слизистые оболочки или на кожные покровы, а также вводятся внутрь для воздействия на возбудителей кишечных инфекций (вещества, которые не всасываются из желудочно-кишечного тракта). Применение антибактериальных химиотерапевтических лекарственных препаратов имеет свои особенности. Прежде всего, для успешного лечения важно установить возбудителя заболевания и определить его чувствительность к тем лекарственным препаратам, которые могут быть использованы в качестве химиотерапевтических лекарственных препаратов. Если возбудитель заболевания известен, лекарственные препараты подбираются с соответствующим спектром антибактериального действия. При неизвестном возбудителе целесообразно использовать лекарственные препараты с широким спектром или комбинацию из двух лекарственных препаратов, суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей. Начинать лечение необходимо как можно раньше. В начале заболевания микробных тел меньше и они находятся в состоянии энергичного роста и размножения. В этой стадии микроорганизмы наиболее чувствительны к действию химиотерапевтических лекарственных препаратов. Необходимо подбирать достаточными для обеспечения в биологических жидкостях и тканях бактериостатические или бактерицидные концентрации. В начале лечения иногда даются ударные дозы, превышающие последующие. Очень важна оптимальная продолжительность лечения. Следует учитывать, что клиническое улучшение (снижение температуры тела и так далее) не является основанием для прекращения приёма лекарственного препарата. Если необходимый курс лечения не был проведён, может быть рецидив болезни. При некоторых инфекционных заболеваниях приходится прибегать к повторным курсам лечения. Значительную роль играет также выбор рациональных путей введения лекарственных препаратов, учитывая, что некоторые из них неполно всасывается из желудочно-кишечного тракта, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и так далее. Нередко назначаются одновременно два—три антибактериальных лекарственных препарата. Следует, однако, учитывать, что комбинированное применение таких лекарственных препаратов необходимо назначать достаточно обоснованно, так как при неправильном сочетании возможен не только антагонизм лекарственных препаратов в отношении антибактериальной активности, но и суммирование их токсических эффектов. Наиболее показанным является сочетание лекарственных препаратов при хронических инфекциях (например, при туберкулёзе) для предупреждения развития устойчивости бактерий к химиотерапевтическим лекарственным препаратам. К антибактериальным химиотерапевтическим лекарственным препаратам относятся следующие группы: антибиотики, сульфаниламидные лекарственные препараты, синтетические антибактериальные лекарственные препараты разного химического строения, противосифилитические лекарственные препараты, противотуберкулёзные лекарственные препараты. АНТИБИОТИКИ. Антибиотики (от греческого anti – против, bios – жизнь) – это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. Антибиотики, применяемые в медицинской практике, продуцируются актиномицетами (лучистыми грибами), плесневыми грибами, а также некоторыми бактериями. К этой группе лекарственных препаратов относятся также синтетические аналоги и производные природных антибиотиков. Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием. По спектру антимикробного действия антибиотики отличаются довольно существенно. Одни влияют преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды), другие – в основном на грамотрицательные бактерии (например, полимиксины, азтреонам). Ряд антибиотиков обладает широким спектром действия (тетрациклины, цефалоспорины, левомицетин, аминогликозиды и другие), включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии и ряд других возбудителей инфекции. Антибиотики воздействуют на микроорганизмы, либо подавляя их размножение (бактериостатический эффект), либо вызывая их гибель (бактерицидный эффект). Известны следующие основные механизмы антимикробного действия антибиотиков:
? Нарушение синтеза клеточной стенки бактерий (по такому принципу действуют пенициллины, цефалоспорины);
? Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны (например, полимиксины);
? Нарушение внутриклеточного синтеза белка (так действуют тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды и другие);
? Нарушение синтеза рибонуклеиновой кислоты (рифампицин).
Основные механизмы и характер антимикробного действия антибиотиков. Спектр действия Антибиотики Основной механизм антимикробного действия Преимущественный характер антимикробного действия Антибиотики, влияющие преимущественно на грамположительные бактерии Лекарственные препараты бензилпенициллина Угнетение синтеза клеточной стенки Бактерицидный Оксациллин Угнетение синтеза клеточной стенки Бактерицидный Эритромицин Угнетение синтеза белка Бактериостатический Антибиотики, влияющие преимущественно на грамотрицательные бактерии Полимиксины Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны Бактерицидный Антибиотики широкого спектра действия Тетрациклины Угнетение синтеза белка Бактериостатический Левомицетин Угнетение синтеза белка Бактерицидный Аминогликозиды Угнетение синтеза белка Бактерицидный Полусинтетические пенициллины широкого спектра действия Угнетение синтеза клеточной стенки Бактерицидный Карбапенемы Угнетение синтеза клеточной стенки Бактерицидный Цефалоспорины Угнетение синтеза клеточной стенки Бактерицидный Рифампицин Угнетение синтеза рибонуклеиновой кислоты Бактерицидный Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы при их малой токсичности в отношении макроорганизма, очевидно, объясняется особенностями структурной и функциональной организации микробных клеток. Действительно, клеточная стенка бактерий по химическому составу принципиально отличается от мембран млекопитающих. Состоит клеточная стенка бактерий из мукопептида муреина (содержит N—ацетил-глюкозамин, N-ацетилмурамовую кислоту и пептидные цепочки, включающие некоторые L- и D-аминокислоты). В связи с этим вещества, нарушающие её синтез (например, пенициллины), обладают выраженным антимикробным действием и практически не влияют на клетки макроорганизма. Определённую роль, возможно, играет неодинаковое количество мембран, окружающих те активные центры, с которыми могут взаимодействовать антибиотики. Так, в отличие от микроорганизмов у клеток млекопитающих, помимо общей плазматической мембраны, все внутриклеточные органеллы имеют свои, иногда двойные, мембраны. По-видимому, важное значение принадлежит отличиям в химическом составе отдельных клеточных компонентов. Следует учитывать также существенные различия в темпе роста и размножения клеток макро- и микроорганизмов, а, следовательно, и скорости синтеза их структурных материалов. В целом проблема избирательности действия антибиотиков, как и других антимикробных препаратов, нуждается в дальнейших исследованиях. В процессе использования антибиотиков к ним может развиться устойчивость микроорганизмов. Особенно быстро она возникает по отношению к стрептомицину, олеандомицину, рифампицину, относительно медленно – к пенициллинам, тетрациклинам и левомицетину, редко – к полимиксинам. Возможна так называемая перекрёстная устойчивость, которая относится не только к применяемому лекарственному препарату, но и к другим антибиотикам, сходным с ним по химическому строению (например, ко всем тетрациклинам). Вероятность развития устойчивости уменьшается, если дозы и длительность введения антибиотиков оптимальны, а также при рациональной комбинации антибиотиков. Если к основному антибиотику возникла устойчивость, его следует заменить другим, «резервным» антибиотиком. Резервные антибиотики по одному или по ряду свойств уступают основным антибиотикам (обладают меньшей активностью либо более выраженными побочными эффектами, большей токсичностью или быстрым развитием резистентности к ним микроорганизмов). Поэтому они назначаются лишь при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних. Хотя антибиотики и характеризуются высокой избирательностью действия, тем не менее они оказывают и целый ряд неблагоприятных влияний на макроорганизм. Так, при использовании антибиотиков нередко возникают аллергические реакции немедленного и замедленного типов (сывороточная болезнь, крапивница, ангионевротический отёк, анафилактический шок, контактные дерматиты и другие). Кроме того, антибиотики могут обладать побочными действиями неаллергической природы. Результатом прямого раздражающего действия антибиотиков являются диспепсическое явления (тошнота, рвота, понос), болезненность на месте внутримышечного введения лекарственного препарата, развитие флебитов и тромбофлебитов при внутривенных инъекциях антибиотиков. Неблагоприятные эффекты возможны также со стороны печени, почек, кроветворения, слуха, вестибулярного аппарата и других органов. Для многих антибиотиков типично развитие суперинфекции (дисбактериоз), которая связана с подавлением антибиотиками части сапрофитной флоры, например, пищеварительного тракта. Последнее может благоприятствовать размножению других микроорганизмов, не чувствительных к данному антибиотику (дрожжеподобных грибов, Clostridium difficile, протея, синегнойной палочки, стафилококков). Наиболее часто суперинфекция возникает на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия. Возможные неблагоприятные влияния ряда антибиотиков. Антибиотики Аллергические реакции Неблагоприятные влияния неаллергической природы Суперинфекция (дисбактериоз) Местнораздражающее действие Угнетение функций печени Угнетение функций почек Угнетение кроветворения Угнетение функций 8 пары черепно-мозговых нервов Пенициллины Цефалоспорины Макролиды Аминогликозиды Тетрациклины Левомицетин Полимиксины + + + + + + +,-- + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

Пенициллины.

Часть пенициллинов получается из культуральной среды, на которой произрастают определённые штаммы плесневых грибов (Penicillium), являющихся продуцентами пенициллина. Это так называемые биосинтетические пенициллины. Кроме того, путём химической модификации 6-амино-пенициллановой кислоты, являющейся структурной основой биосинтетических пенициллинов, создан ряд полусинтетических пенициллинов. На различиях в путях получения пенициллинов, а также на ряде других признаков и основывается приводимая классификация. 1. Лекарственные препараты пенициллинов, получаемые путём биологического синтеза (биосинтетические пенициллины): 1.1. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка): 1.1.1. Непродолжительного действия: бензилпенициллина натриевая соль, бензилпенициллина калиевая соль; 1.1.2. продолжительного действия: бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллин-1, бициллин-5. 1.2. Для энтерального введения (кислотоустойчивы): феноксиметилпенициллин. 2. Полусинтетические пенициллины: 2.1. Для энтерального и парентерального введения (кислотоустойчивы): 2.1.1. Устойчивые к действию пенициллиназы: оксациллина натриевая соль, нафциллин. 2.1.2. Широкого спектра действия: ампициллин, амоксициллин. 2.2. Для энтерального введения (кислотоустойчивы): карбенициллин инданил натрий, карфециллин. 2.3. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) широкого спектра действия, включая синегнойную палочку: карбенициллина динатриевая соль, тикарциллин, азлоциллин. Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки. Считается, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счёт ингибирования ферментов транспептидазы.

Биосинтетические пенициллины.

Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, образующихся плесневыми грибами. В практической медицине наибольшее распространение получил бензилпенициллин, выпускаемый в виде ряда солей. В производственных условиях бензилпенициллин получается на жидких питательных средах в так называемых ферментаторах. Продуцентами его являются определённые штаммы Penicillium. Бензилпенициллин является одноосновной кислотой, в структуру которой входят ?-лактамный и тиазолидиновый циклы. По своей природе – это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина). Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен. Лекарственный препарат относится к антибиотикам, действующим преимущественно на грамположительные бактерии. К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные палочки, возбудитель газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кислотоустойчивые микобактерии туберкулёза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы. Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального введения, так как они разрушаются в кислой среде желудка. Хорошо растворимые в воде бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют относительно кратковременно (3—4 часа). Последним объясняется необходимость частых инъекций лекарственных препаратов, что существенно осложняет их применение. В связи с этим возникла идея создания длительно действующих лекарственных препаратов бензилпенициллина. Исследования развивались в двух направлениях. Одно из них основывалось на том, что бензилпенициллин выделяется из организма в основном почками путём секреции эпителием почечных канальцев. Были синтезированы соединения (например, пробенецид), которые угнетают процесс секреции и тем самым задерживают бензилпенициллин в организме, пролонгируя его действие. Однако эффективность таких лекарственных препаратов ограничена и с этой целью они практически не применяются. В качестве длительно действующих лекарственных препаратов большое значение приобрели плохо растворимые соли бензилпенициллина (бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллины). Они вводятся внутримышечно и медленно всасываются с места введения. Создание депо лекарственных препаратов в мышечной ткани позволяет поддерживать необходимые концентрации антибиотиков в крови длительное время. Через гематоэнцефалический барьер лекарственные препараты не проникают.

Полусинтетические пенициллины.

Значительные возможности усовершенствования пенициллинов появились с открытием их структурной основы – 6-аминопенициллановой кислоты, которая получается путём ферментативного расщепления (имидазами) бензилпенициллина, а также путём его химического деацитилирования. Исследования были направлены на создание полусинтетических пенициллинов, обладающих следующими свойствами:
? Устойчивостью к действию пенициллиназы (?-лактамазы), продуцируемой рядом микроорганизмов;
? Кислотоустойчивостью лекарственных препаратов, вводимых внутрь;
? Широтой спектра действия. Важным шагом явилось получение пенициллинов, устойчивых к пенициллиназе. К полусинтетическим пенициллинам, обладающим таким свойством, относятся оксациллина натриевая соль, диклоксациллин и некоторые другие. Ценность этих лекарственных препаратов определяется тем, что они эффективны в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину (благодаря выработке этими штаммами пенициллиназы). У оксациллина устойчивость к пенициллиназе сочетается со стойкостью в кислой среде. По спектру антимикробного действия он сходен с бензилпенициллином. Значительная часть связывается с белками плазмы крови (> 90 %). Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Выделяется главным образом почками. Периодичность введения – каждые 4—6 часов. К группе лекарственных препаратов, устойчивых к действию пенициллиназы, относится также нафциллин, обладающий высокой антибактериальной активностью и проникающий через гематоэнцефалический барьер. Выделяется он в основном с желчью, в меньшей степени – почками. Вводится энтерально и парентерально. Одним из пенициллинов широкого спектра действия, применяемых в медицинской практике, является ампициллин. Он влияет не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы (сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы протея, кишечную палочку, палочку Фридлендера, палочку инфлюэнцы). В отношении грамположительных бактерий уступает по активности бензилпенициллину (как и все другие полусинтетические пенициллины), но превосходит оксациллин. Разрушается пенициллиназой и поэтому неэффективен в отношении пенициллиназообразующих стафилококков. Ампициллин кислотоустойчив. Из желудочно-кишечного тракта всасывается неполно (биодоступность ~ 40 %) и медленно. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени (10—30 %). Через гематоэнцефалический барьер проникает лучше, чем оксациллин. Основной путь выведения – через почки. Вводится ампициллин через 4—8 часов. Лекарственный препарат малотоксичен и хорошо переносится пациентами. Выпускается комбинированный лекарственный препарат ампиокс (ампициллин с оксациллином). Амоксициллин аналогичен по активности и спектру действия ампициллину, но абсорбируется из кишечника более полно. Вводится только энтерально. Выделяются полусинтетические пенициллины широкого спектра действия, активные в отношении синегнойной палочки. Все они разрушаются пенициллиназой. Они подразделяются на две группы:
? Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин);
? Уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин). Карбенициллин (пиопен) по антимикробному спектру действия сходен с ампициллином. Отличается от него тем, что активно действует на все виды протея и синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa). В кислой среде желудка разрушается; всасывается в незначительной степени, поэтому вводится внутримышечно и внутривенно. Около 50 % лекарственного препарата связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер проникает плохо. Выделяется почками (секрецией и фильтрацией) и частично печенью. Продолжительность действия – 4—6 часов. Создан новый лекарственный препарат – карбенициллин инданил натрий, обладающий кислотоустойчивостью и предназначенный для энтерального введения (при инфекциях мочевыводящих путей). Лекарственные препараты карфециллин и тикарциллин аналогичны по своим свойствам карбенициллину. Карфециллин, в отличие от карбенициллина, кислотоустойчив и вводится внутрь. Тикарциллин несколько активнее карбенициллина, особенно по влиянию на синегнойную палочку. Антибактериальная активность уреидопенициллинов сходна с таковой карбоксипенициллинов. В отношении Klebsiella более эффективны уреидопенициллины. По влиянию на синегнойную палочку лекарственные препараты можно расположить в следующий ряд (по убыванию активности): азлоциллин = пиперациллин > мезлоциллин = тикарциллин > карбенициллин. Ампициллин, амоксициллин, тикарциллин и аналогичные им лекарственные препараты целесообразно применять в сочетании с ингибиторами ?-лактамазы – клавулановой кислотой, сульбактамом или тазобактамом. Созданы и комбинированные лекарственные препараты: уназин (ампициллин + сульбактам), аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота) и другие. Синтезирован «атипичный» лекарственный препарат пенициллина певмециллинам, действующий преимущественно на грамотрицательные бактерии. Является пролекарством. В организме из него синтезируется мециллинам. Назначается лекарственный препарат внутрь, однако всасывается он плохо. Полусинтетические пенициллины – оксациллин, диклоксациллин, нафциллин являются лекарственными препаратами выбора при инфицировании стафилококками, продуцирующими пенициллиназу, то есть устойчивыми к бензилпенициллину. Оксациллин вводится внутрь и внутримышечно, а нафциллин – внутрь, внутримышечно и внутривенно. Ампициллин, обладающий широким спектром действия, представляет наибольший интерес для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными микроорганизмами или смешанной флорой. Он применяется внутрь при инфекциях мочевыводящих, желчных, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, в случаях гнойной хирургической инфекции. Натриевая соль ампициллина (пентрексил) вводится внутримышечно и внутривенно. Амоксициллин имеет аналогичные показания к применению. Вводится энтерально. Карбенициллин, карфециллин, тикарциллин, азлоциллин и другие лекарственные препараты этой группы особенно показаны при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, протеем, кишечной палочкой (при пиелонефрите, пневмонии, септицемии, перитоните и других).
Показания к применению.
Природные пенициллины В настоящее время природные пенициллины целесообразно использовать для эмпирической терапии только инфекций известной этиологии (лабораторно подтвержденных либо отличающихся характерной клинической картиной). В зависимости от особенностей и тяжести течения инфекции возможно применение парентеральных (обычных или пролонгированных) или пероральных лекарственных форм природных пенициллинов.
? Инфекции, вызванные S.pyogenes, и их последствия:
? тонзилофарингит;
? скарлатина;
? рожа;
? круглогодичная профилактика ревматизма.
? Инфекции, вызванные S.pneumoniae:
? внебольничная пневмония;
? менингит;
? сепсис;
? профилактика пневмококковых инфекций после спленэктомии.
? Инфекции, вызванные другими стрептококками: инфекционный эндокардит (в комбинации с гентамицином или стрептомицином).
? Менингококковые инфекции (менингит, менингококцемия).
? Сифилис.
? Лептоспироз.
? Клещевой боррелиоз.
? Газовая гангрена.
? Актиномикоз. Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови и практически не проходят через ГЭБ, они не применяются для лечения тяжелых инфекций. Показания к их использованию ограничиваются лечением тонзиллофарингита и сифилиса (кроме нейросифилиса), профилактикой рожи, скарлатины и ревматизма. Феноксиметилпенициллин применяется для лечения легких и среднетяжелых стрептококковых инфекций (тонзилофарингит, рожа). В связи с нарастанием устойчивости гонококков к пенициллину его эмпирическое применение для лечения гонореи неоправданно. Оксациллин Подтвержденные или предполагаемые стафилококковые инфекции различной локализации (при подтверждении чувствительности к оксациллину или при незначительном риске распространения метициллинорезистентности).
? Инфекции кожи, мягких тканей костей и суставов.
? Пневмония.
? Инфекционный эндокардит.
? Менингит.
? Сепсис. Аминопенициллины и ингибиторозащищенные аминопенициллины Основные показания для применения этих препаратов совпадают. Назначение аминопенициллинов более обоснованно при легких и неосложненных инфекциях, а их ингибиторозащищенных производных - при более тяжелых или рецидивирующих формах, а также при наличии данных о высокой частоте распространения ?-лактамазопродуцирующих микроорганизмов. Путь введения (парентерально или внутрь) выбирается в зависимости от тяжести инфекции. Для приема внутрь более целесообразно использовать амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.
? Инфекции верхних и нижних дыхательных путей, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония.
? Внебольничные инфекции мочевыводящих путей: острый цистит, пиелонефрит.
? Менингит, вызванный H. Influenz или L. Monocytogenes (ампициллин).
? Эндокардит (ампициллин в сочетании с гентамицином или стрептомицином)
? Кишечные инфекции: шигеллёз, сальмонеллёз (ампициллин).
? Эрадикация H.pylori при язвенной болезни (амоксициллин).
? Профилактика эндокардита. Дополнительными показаниями для назначения ингибиторозащищенных аминопенициллинов являются:
? Инфекции кожи и мягких тканей;
? Интраабдоминальные инфекции;
? Периоперационная профилактика. Карбоксипенициллины и ингибиторозащищенные карбоксипенициллины Клиническое значение карбоксипенициллинов в настоящее время уменьшается. В качестве показаний для их применения могут быть рассмотрены нозокомиальные инфекции, вызванные чувствительными штаммами P.aeruginosa. При этом карбоксипенициллины следует назначать только в комбинации с другими АМП, активными в отношении синегнойной палочки (аминогликозиды 2—3 поколений, фторхинолоны). Показания для применения тикарциллина/клавуланата несколько шире и включают тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции различной локализации, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой:
? Инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс лёгкого, эмпиема плевры);
? Осложнённые инфекции нижних дыхательных путей;
? Интраабдоминальные инфекции;
? Инфекции органов малого таза;
? Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;
? Сепсис. Уреидопенициллины и ингибиторозащищенные уреидопенициллины Уреидопенициллины в комбинации с аминогликозидами применяются при синегнойной инфекции (в случае чувствительности P.aeruginosa). Пиперациллин/тазобактам используется для лечения тяжелых, преимущественно нозокомиальных, смешанных (аэробно-анаэробных) инфекций различной локализации:
? Нижние дыхательные пути (нозокомиальная пневмония, включая ВАП, эмпиема плевры, абсцесс лёгкого);
? Кожа и мягкие ткани (включая диабетическую стопу);
? Интраабдоминальные и органы малого таза;
? Послеродовые гнойно-септические осложнения;
? Желчевыводящие пути, желчный перитонит, абсцессы печени;
? Мочевыводящие пути (осложнённые инфекции, на фоне постоянных катетеров);
? Инфекции на фоне нейтропении и других форм иммунодефицита.
Побочное и токсическое действия пенициллинов. Токсичность пенициллинов низкая, широта терапевтического эффекта большая. Основные побочные эффекты относятся к аллергическим реакциям и наблюдаются у значительного числа пациентов – 1—10 % (аллергические реакции на лекарственные препараты пенициллина возникают также у применяющего его медицинского персонала и у людей, занятых в их производстве и расфасовке). Они связаны с образованием в организме антител. Обычно аллергические реакции возникают через несколько дней после начала применения пенициллина. Однако эти сроки колеблются в широких пределах (от минут до недель). Корреляции между дозой пенициллинов, временем, необходимым для развития аллергических реакций, и их степенью не отмечено. Выраженность аллергических реакций может быть различной. В ряде случаев аллергические реакции ограничиваются кожными высыпаниями, дерматитом, лихорадкой. Более тяжёлые формы сопровождаются отёком слизистых оболочек, артритами, артралгией, поражением почек, эритродермией и другими нарушениями. Тяжёлой и быстро развивающейся аллергической реакцией, иногда со смертельным исходом, является анафилактический шок (наступает обычно в течение 20 минут после инъекции лекарственного препарата пенициллина) – падает артериальное давление, возможны бронхоспазм, боли в области живота, отёк головного мозга, потеря сознания и многие другие проявления. Лечение аллергических реакций заключается в отмене лекарственных препаратов пенициллина, а также во введении глюкокортикостероидов (оказывают выраженное противовоспалительное и десенсибилизирующее действия), противогистаминных лекарственных препаратов (устраняют эффекты гистамина, играющего важную роль в развитии аллергических реакций), CaCl и ряда других лекарственных препаратов. При анафилактическом шоке внутривенно вводятся адреномиметики, стимулирующие ?- и ?-адренорецепторы (повышают артериальное давление, устраняют бронхоспазм), адреналина гидрохлорид (является лекарственным препаратов выбора) или эфедрина гидрохлорид, а также гидрокортизон, димедрол, CaCl. Кроме того, пенициллины вызывают некоторые побочные эффекты неаллергической природы. К ним относится раздражающее действие пенициллинов. При приёме лекарственных препаратов внутрь они могу вызывать воспаление слизистой оболочки языка (глоссит), ротовой полости (стоматит), тошноту, диарею. Внутримышечное введение может сопровождаться болевыми ощущениями, развитием инфильтратов и асептического некроза мышцы, а внутривенное флебитами и тромбофлебитами. При использовании чрезмерных доз натриевой соли бензилпенициллина (особенно эндолюмбально) возможно нейротоксическое действие (арахноидит, энцефалопатия). Это осложнение иногда возникает и при назначении лекарственного препарата на фоне почечной недостаточности. Токсическое действие пенициллинов в отдельных случаях сказывается отрицательно на деятельности сердца. В единичных наблюдениях отмечено угнетающее влияние оксациллина на ферменты печени. Приём кислотоустойчивых пенициллинов (особенно широкого спектра действия, например, ампициллина) внутрь может быть причиной дисбактериоза (чаще всего кандидамикоза).

Цефалоспорины.

Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе цефалоспорин С. его полусинтетические производные получили название – цефалоспорины. К ним относятся цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефотаксим, цефуроксим, цефоперазон, цефепим, цефтриаксон и другие. Химической основой этих соединений является 7-аминоцефалоспорановая кислота. Цефалоспорины. Путь введения Поколения цефалоспоринов 1 2 3 4 Парентеральный (внутривенно, внутримышечно) Цефазолин, Цефалотин, Цефапирин, Цефалоридин, Цефрадин. Цефуроксим (зинацеф), Цефамандол, Цефокситин, цефоницид, цефпрозил, цефметазол, цефотетан, цефоранид. Цефотаксим, цефтриаксон (роцефин), цефтризоксим, цефоперазон, цефтазидим (фортум), цефтизоксим, моксалактам. Цефепим (максипим), цефпиром. Энтеральный (внутрь) Цефалексин, Цефадроксил (дурацеф), Цефрадин. Цефуроксим (зиннат), цефаклор, цефуроксимаксетил, лоракарбеф, цефпрозил. Цефиксим, цефподоксим-проксетил, цефтибутен, цефетамед-пивоксил. По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами. Так, обе группы антибиотиков содержат ?-лактамное кольцо. Однако имеются существенные различия. Структура пенициллинов включает тиазолидоновое кольцо, а цефалоспоринов – дигидротиазолиновое кольцо. Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим действием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий. По антимикробному спектру цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Они устойчивы к пенициллиназе, но многие цефалоспорины разрушаются ?-лактамазами, продуцируемыми некоторыми грамотрицательными микроорганизмами (например, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes; нередко они называются цефалоспориназами). Цефалоспорины условно подразделяются на четыре поколения лекарственных препаратов. Представители первого поколения особенно активны в отношении грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков, стафилококков) к ним чувствительны и некоторые грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Они практически не действуют на синегнойную палочку, Enterobacter, Serratia marcences, индолположительных протеев, бактероидов (Bacteroides fragilis). Спектр действия цефалоспоринов второго поколения включает таковой для лекарственных препаратов первого поколения, который дополняется Enterobacter, индолположительными протеями. Ряд лекарственных препаратов эффективен также в отношении Bacteroides fragilis и некоторых штаммов Serratia (цефокситим, цефметазол, цефотетан). Все лекарственные препараты этой группы менее активны, чем лекарственные препараты первого поколения по влиянию на грамположительных кокков. Синегнойная палочка не чувствительна к ним. Для лекарственных препаратов третьего поколения цефалоспоринов характерен более широкий спектр действия в отношении грамотрицательных кокков. На грамотрицательные кокки действуют в меньшей степени, чем цефалоспорины второго поколения. Для цефтазидима и цефоперазона отмечено выраженное действие на Pseudomonas aeruginosa. Цефотаксим также действует на этого возбудителя, но в небольшой степени. Цефтизоксим и моксалтам обладают антибактериальной активностью в отношении Bacteroides fragilis. Эта группа цефалоспоринов действует на Enterobacter, Serratia, а также на штаммы Haemophilus и Neisseria, продуцирующие ?-лактамазы. Важным свойством для большинства цефалоспоринов третьего поколения (кроме цефоперазона и цефиксима) является их способность проникать через гематоэнцефалический барьер. У цефалоспоринов четвёртого поколения ещё более широкий антимикробный спектр, чем у цефалоспоринов третьего поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Обладают высокой активностью в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий, включая штаммы, продуцирующие ?-лактамазы. На бактероидов влияют незначительно. Исходя из путей введения, цефалоспорины подразделяются на две группы лекарственных препаратов: лекарственные препараты для энтерального и парентерального применений. Большинство цефалоспоринов плохо всасывается из пищеварительного тракта. Однако часть лекарственных препаратов абсорбируется достаточно хорошо и поэтому вводится энтерально. Биодоступность последних соответствует 50—90 %. Они накапливаются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект. Через гематоэнцефалический барьер лекарственные препараты первого и второго поколений практически не проникают. Вместе с тем. Как уже отмечалось, многие цефалоспорины третьего поколения проникают в ткани головного мозга. В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы крови. Большинство лекарственных препаратов выделяются почками (фильтрацией и секрецией), отдельные лекарственные препараты – преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон). Применяются цефалоспорины при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых путей), при инфицировании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов. При катаральной пневмонии (возбудитель – палочка Фридлендера – Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются лекарственными препаратами выбора. При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой, назначаются цефтазидим и цефоперазон. Лекарственным препаратом выбора при гонорее является цефтриаксон. Для лечения менингита, вызванного менингококками или пневмококками, следует использовать лекарственные препараты, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, например, цефуроксим, цефалоспорины третьего поколения (кроме цефоперазона и цефиксима). Ряд лекарственных препаратов (цефокситин, цефтизоксим) эффективен при инфицировании бактероидами (Bacteroides fragilis). Цефалоспорины у значительного процента пациентов вызывают аллергические реакции. Иногда отмечается перекрёстная сенсибилизация с пенициллинами. Из неаллергических осложнений возможно поражение почек (наблюдается в основном при использовании цефалоридина и цефрадина). Может возникать небольшая лейкопения. Кроме того, многие лекарственные препараты обладают местным раздражающим действием (особенно цефалотин). В связи с этим при внутримышечном введении могут возникать боль, инфильтраты, а при внутривенном – флебиты. Следует также учитывать возможность суперинфекции. Иногда цефалоспорины вызывают псевдомембранозный колит. Лекарственные препараты. Применяемые энтерально, могут вызвать диспепсические явления. При назначении некоторых лекарственных препаратов (цефоперазон и другие) иногда отмечается гипопротромбинемия.

Прочие антибиотики, имеющие в структуре ?-лактамное кольцо.

Карбапенемы.

К этой группе лекарственных препаратов относится имипенем, являющийся высокоактивным полусинтетическим антибиотиком с широким спектром действия. Он является производным тиенамицина, продуцируемого Streptomyces cattleya. Эффективен в отношении многих анаэробных бактерий. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидное действие. Устойчив к ?-лактамазам, но разрушается дегидропептидазой-1 в проксимальных почечных канальцев. Последним объясняется низкая концентрация лекарственного препарата в моче. Для устранения этого недостатка имипенема был синтезирован ингибитор дегидропептидазы-1, получивший название циластатин. В настоящее время имипенем применяется в сочетании с циластатином. Один из таких комбинированных лекарственных препаратов получил название примаксин. Вводится он внутривенно через 6 часов. В желудочно-кишечном тракте имипенем не всасывается. Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, судороги, аллергические реакции. Аналогичным комбинированным лекарственным препаратом является тиенам. К группе карбапенемов относится антибиотик меропенем (меронем). От имипенема отличается значительной устойчивостью к дегидропептидазе-1 и поэтому не требуется его сочетания с ингибиторами этого фермента. Стабилен в отношении большинства ?-лактамаз. По механизму, характеру и спектру антимикробного действия аналогичен имипенему. Время полувыведения 1,5 часа. Около 2 % связывается с белками плазмы крови. Хорошо проникает через тканевые барьеры. Метаболизируется в печени. Выводится в основном (~98 %) почками. Применяется при тяжёлых инфекциях различной локализации: пневмониях, перитонитах, менингитах, сепсисе. Лекарственный препарат показан также в случае обострения хронического бактериального бронхита, при неосложнённой инфекции мочевыводящих путей, кожи и её придатков. Вводится внутримышечно и внутривенно через 8 или 12 часов. Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, раздражающее действие на месте введения, диспепсические явления, обратимые нарушения лейкопоэза, головная боль, дисбактериоз.

Монобактамы.

К этой группе относится лекарственный препарат азтреонам, выделенный из культуры Chromobacterium vialacerum. Устойчив в отношении ?-лактамаз, продуцируемых рядом грамотрицательных бактерий, относящихся к группам Klebsiеlla, Pseudomonas, Serratia. На грамположительные бактерии и анаэробы не действует. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидный эффект. Вводится азтреонам парентерально. Время полувыведения ~ 1,7 часа. Выводится почками (секрецией). Применяется при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, кожи и так далее. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль, возможна суперинфекция, редко – гепатотоксические действие.

Макролиды и азалиды.

Антибиотики этой группы в основе своей молекулы содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами. Представителями макролидов являются эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин, а азалидов – азитромицин (сумамед). Эритромицин (эритран, эритроцин) продуцируется Streptomyces erythreus. Наиболее чувствительны к нему грамположительные кокки и патогенные спирохеты. Однако в спектр его действия входят также грамотрицательные кокки, палочки дифтерии, патогенные анаэробы, риккетсии, хламидии, микоплазмы, возбудители амёбной дизентерии и другие. Таким образом, по влиянию на различные микроорганизмы эритромицин напоминает бензилпенициллин, но спектр у эритромицина несколько шире. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза белка рибосомами бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы. Из желудочно-кишечного тракта всасывается неполно, но в достаточной степени, чтобы в крови и тканях создались бактериостатические концентрации. Следует учитывать, что в кислой среде желудка эритромицин частично разрушается, поэтому вводить его следует в кислотоустойчивых капсулах или в таблетках (драже) со специальным покрытием, обеспечивающим освобождение эритромицина в тонкой кишке. Лекарственный препарат проникает в различные ткани, в том числе через плаценту. В значительных концентрациях накапливается в фагоцитах (как и другие макролиды). В ткани головного мозга в обычных условиях не проникает. Длительность действия 4—6 часов. Выделяется с желчью и частично почками. Применение эритромицина ограничено, так как к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов. Поэтому он относится к антибиотикам резерва и используется в тех случаях, когда пенициллины и другие антибиотики оказываются неэффективными. Назначается эритромицин внутрь (основание эритромицина) и местно. Эритромицин малотоксичный антибиотик и относительно редко вызывает побочные эффекты. Иногда возникают диспепсические нарушения, аллергические реакции, возможна суперинфекция. Аналогичными свойствами и показаниями к применению обладает олеандомицин. Продуцентом его является Streptomyces antibioticus. По активности олеандомицин уступает эритромицину. Спектр и механизм антимикробного действия у них сходны. Продолжительность действия олеандомицина примерно 6 часов. Токсичность низкая. Обладает более выраженным раздражающим действием, чем эритромицин. Относится к антибиотикам резерва. В медицинской практике применяются внутрь олеандомицина фосфат (олеандоцин, ромицил). Олеандомицина фосфат выпускается в сочетании с тетрациклином (олететрин) и с тетрациклина гидрохлоридом (сигмамицин, тетраолеан). За последние годы в медицинскую практику внедрён ряд полусинтетических макролидов – кларитромицин, рокситромицин и другие. По механизму действия и антимикробному спектру они аналогичны эритромицину. Кларитромицин (клацид) в 2—4 раза активнее эритромицина и в отношении стафилококков и стрептококков. Эффективен при инфекциях, вызванных Micobacterium avium intercellulare и Helicobacter pylory. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, в том числе после приёма пищи. В ткани головного мозга не проходит. Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выделяется почками. Действует несколько более продолжительно, чем эритромицин. Время полувыведения для кларитромицина примерно в 3 раза больше, чем для эритромицина. Эффективным полусинтетическим макролидом является также рокситромицин (рулид). Обладает широким антибактериальным спектром. Хорошо всасывается при приёме внутрь. Азалиды химически отличаются от макролидов. Однако, по основным свойствам сходны с макролидами. Одним из лекарственных препаратов этой группы является азитромицин, который в 2—4 раза менее активен по влиянию на стафилококков, чем эритромицин, но превосходит последний по влиянию на Haemophilus influenzae, а также на грамотрицательные кокки. Плохо всасывается в кишечнике, особенно при наличии пищевого содержимого. Для азитромицина характерно накопление в высоких концентрациях в клетках, которые могут превышать концентрации в плазме крови в 10—100 раз. Действует длительно. Время полувыведения 2—4 дня (для эритромицина время полувыведения 2—5 часов). Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Выделяется почками в неизменённом виде. Последние два лекарственных препарата принимаются энтерально. Из побочных эффектов иногда отмечаются тошнота, понос, редко возникает снижение слуха. Стоимость их выше, чем эритромицина. Следует отметить, что макролиды и азалиды эффективны в отношении облигатных внутриклеточных микроорганизмов – хламидий, микоплазм и легионелл, которые могут быть возбудителями так называемых «атипичных» пневмоний.

Тетрациклины.

Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу которых составляют четыре конденсированных шестичленных цикла. Биосинтетическим путём (ферментацией) получают следующие лекарственные препараты: окситетрациклина дигидрат (террамицин, тетран, тархолин) – продуцент Streptomyces rimosus, тетрациклин (десхлорбиомицин) – продуцент Streptomyces aureofasiens. Демеклоциклин продуцируется мутантным штаммом Streptomyces aureofasiens. К числу полусинтетических тетрациклинов относятся метациклина гидрохлорид (рондомицин), доксициклина гидрохлорид (вибрамицин), моноциклин и другие. Тетрациклины обладают широким спектром действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков; возбудители бациллярной дизентерии, брюшного тифа; патогенных спирохет; возбудителей особо опасных инфекций – чумы, туляремии, бруцеллёза, холеры; риккетсий; хламидий, некоторых простейших (возбудители амёбной дизентерии). На протея, синегнойную палочку, истинные вирусы и патогенные грибы тетрациклины не действуют. По влиянию на грамположительные микроорганизмы тетрациклины уступают по активности пенициллинам. Постепенно развивается устойчивость к тетрациклинам (вырабатывается перекрёстная устойчивость по отношению ко всем лекарственным препаратам тетрациклинового ряда). Механизм антимикробного действия связан с угнетением внутриклеточного синтеза белка рибосомами бактерий. Кроме того, тетрациклины связывают металлы (Mg2+, Ca2+), образуя с ними хелатные соединения, и ингибируют ферментные системы. Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. По активности все тетрациклины сходны. Всасываются тетрациклины из желудка и тонкой кишки. Абсорбция не полная (особенно после приёма пищи), но достаточная, чтобы обеспечить в организме бактериостатические концентрации. Максимальные концентрации в плазме крови при введении тетрациклинов внутрь накапливаются через 2—4 часа. Тетрациклины образуют хелатные соединения с Са2+, железом, алюминием, которые не абсорбируются. Поэтому всасывание тетрациклинов нарушается при содержании этих ионов в пище (например, Са2+ в молоке и молочных продуктах) или веществ, в состав которых входят эти ионы (например, антацидные лекарственные препараты). В этом отношении особое место занимают доксициклин и миноциклин, которые лишь в небольшой степени образуют хелатные соединения с Са2+ и поэтому наличие в пищеварительном тракте пищевых масс и Са2+ не сказывается на их всасывании, которое происходит полно и быстро. В циркулирующей крови значительная часть тетрациклинов связывается с белками плазмы крови (от 20 до 80 %). Наиболее продолжительно действуют демеклоциклин, доксициклин и метациклин. По длительности действия тетрациклины располагаются в следующем порядке: демеклоциклин > доксициклин > метациклин > окситетрациклин > тетрациклин. Тетрациклины хорошо проникают через многие тканевые барьеры, в том числе через плацентарный. Определённые количества проходят через гематоэнцефалический барьер. Однако при введении тетрациклинов внутрь бактериостатические концентрации их в ликворе обычно не накапливаются. Для этого требуется очень высокое содержание антибиотиков в крови, что легче достигается при парентеральном (особенно при внутривенном) введении лекарственных препаратов (например, доксициклина гидрохлорида). Миноциклин практически не проникает в ткани головного мозга. Небольшие количества тетрациклинов обнаруживаются в печени и костях в течение очень длительного времени. Выделяются тетрациклины с мочой и желчью. Часть выделившихся тетрациклинов подвергается повторному всасыванию из тонкой кишки. Преимущественно с желчью выделяется доксициклин. В экскрементах выделяется до 90 % лекарственного препарата. Тетрациклины имеют широкие показания к применению. Они эффективны при риккетсиозах, сыпном тифе, пневмонии, вызванной микоплазмами, при инфицировании хламидиями (пневмонии, пситаккозе, трахоме и других заболеваниях), при гонорее, сифилисе, возвратном тифе, бруцеллёзе, туляремии, холере, при бациллярной и амёбной дизентериях, при кокковой инфекции, при лептоспирозах и так далее. Тетрациклины используются при развитии устойчивости микроорганизмов к пенициллинам и стрептомицину или при сенсибилизации пациента к этим лекарственным препаратам. Назначаются они чаще всего внутрь с интервалами 4—8 часов. Кроме того, их растворимые соли вводятся парентерально (внутривенно, внутримышечно, в полости тела). Под мозговые оболочки тетрациклины не инъецируются, так как у них выражено раздражающее действие. Местно они применяются чаще всего в виде мазей при заболеваниях глаз (особенно при трахоме). Тетрациклины оказывают ряд неблагоприятных эффектов. Так, они могут вызывать аллергические реакции. При этом поражаются кожные покровы, возможна лёгкая лихорадка и другие. Аллергические реакции на тетрациклины наблюдаются значительно реже, чем на пенициллины и цефалоспорины. Из побочных эффектов неаллергической природы следует отметить раздражающее действие (особенно у окситетрациклина). При приёме лекарственных препаратов внутрь оно является одной из основных причин диспепсических явлений (тошноты, рвоты, поноса), глоссита, стоматита и других нарушений со стороны слизистой оболочки пищеварительного тракта. Вследствие раздражающего действия внутримышечные инъекции болезненны, внутривенное введение может приводить к тромбофлебитам. Тетрациклины обладают некоторой гепатотоксичностью (главным образом окситетрациклин). С осторожностью нужно назначать тетрациклины во второй половине беременности и детям. Связано это с тем, что тетрациклины депонируются в костной ткани, в тканях зубов, и образуют хелатные соединения с солями кальция. При этом формирование скелета нарушается, происходит окрашивание и повреждение зубов. Одним из нежелательных эффектов тетрациклинов (особенно демеклоциклина) являются их способность вызывать фотосенсибилизацию и связанные с ней дерматиты. Для тетрациклинов типично их влияние на обмен веществ. Они угнетают синтез белка (антианаболическое действие), увеличивают выведение из организма Na+, воды, аминокислот, отдельных витаминов и ряда других соединений. Миноциклин может вызвать вестибулярные расстройства. Характерным осложнением при лечении тетрациклинами является суперинфекция. Являясь антибиотиками широкого спектра действия, тетрациклины подавляют сапрофитную флору пищеварительного тракта и благоприятствуют развитию кандидамикоза, суперинфекции стафилококками, протеем синегнойной палочкой. Наибольшие опасения вызывают стафилококковые энтероколит и пневмония, которые могут протекать очень тяжело. Угнетение сапрофитной флоры является одной из причин развития у пациентов недостаточности витаминов группы В (сапрофиты участвуют в их синтезе), которая отягощает поражение слизистой оболочки пищеварительного тракта, вызываемое раздражающим действием тетрациклинов и суперинфекцией. Для предупреждения и лечения кандидамикоза тетрациклины сочетаются с противогрибковым лекарственным препаратом нистатином. Кроме того, целесообразно одновременно с тетрациклинами назначать витамины группы В. для подавления суперинфекции стафилококками, протеем и синегнойной палочкой используются противомикробные лекарственные препараты с соответствующим спектром действия.

Группа левомицетина.

Антибиотик левомицетин продуцируется Streptomyces venezuelae. Он получается из культуральной жидкости, а также синтетическим путём. Левомицетин (хлорамфеникол) обладает широким спектром действия, который включает грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе семейство кишечных бактерий, палочки инфлюэнцы и другие, а также риккетсии, хламидии, возбудители бруцеллёза, туляремии. К левомицетину мало или совсем не чувствительны кислотоустойчивые микобактерии, синегнойная палочка, протеи, простейшие. Механизм антимикробного действия левомицетина связан с его влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Ингибирует также пептидил-трансферазу. Проявляются эти влияния в основном бактериостатическим эффектом. Привыкание микроорганизмов к левомицетину развивается относительно медленно. Из желудочно-кишечного тракта левомицетин всасывается хорошо. Максимальная концентрация в плазме крови накапливается приблизительно через 2 часа. Для поддержания бактериостатической концентрации в крови левомицетин назначается с интервалом 6 часов. Значительная часть антибиотика связывается с альбуминами плазмы крови. Левомицетин хорошо проникает в различные ткани, в том числе проходит через гематоэнцефалический барьер. В ликворе концентрация левомицетина в 2 раза меньше, чем в плазме крови. Основное количество левомицетина подвергается в печени химическим превращениям. Образующиеся при этом конъюгаты и около 10 % неизменённого левомицетина выделяются почками. В связи с серьёзными неблагоприятными эффектами в отношении кроветворения левомицетин, как правило, относится к антибиотикам резерва и применяется только в отдельных случаях при неэффективности других антибиотиков. Основные показания к его применению – брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции (сальмонеллёзы) и риккетсиозы. Иногда он используется при заболеваниях, вызванных палочкой инфлюэнцы (например, при менингите, при инфицировании мочевыводящих путей), при бруцеллёзе и ряде других инфекций. Принимается левомицетин обычно внутрь. Растворы и линимент левомицетина используются местно (Местно используется также синтомицин – синтетический рацемат левомицетина. Левомицетин является левовращающим изомером. Синтомицин состоит из левомицетина и правовращающего изомера. Последний антимикробной активностью не обладает.). для парентерального введения выпускается левомицетина сукцинат растворимый (хлороцид С). Вводится он подкожно, внутримышечно и внутривенно. Как уже отмечалось левомицетин может вызвать выраженное угнетение кроветворения, сопровождающееся ретикулоцитопенией и в тяжёлых случаях апластической анемией, которая обычно заканчивается смертельным исходом (Считается, что причиной тяжёлых нарушений кроветворения, вызываемых левомицетином, являются сенсибилизация или идиосинкразия (связана с генетически обусловленной энзимопатией). Вместе с тем, левомицетин обладает и прямым токсическим действием на красный костный мозг, зависящим от дозы лекарственного препарата.). поэтому применение левомицетина требует регулярного контроля картины крови. Для того чтобы уменьшить возможность угнетения кроветворения, антибиотик следует назначать в течение возможно короткого периода времени. Повторные курсы лечения не рекомендуются. В ряде случаев отмечаются аллергические реакции в виде кожных высыпаний, лихорадки и других проявлений. Из побочных эффектов неаллергической природы наиболее часто возникает раздражение слизистых оболочек (тошнота, понос), в том числе аноректальный синдром (с соответствующей локализацией раздражения). Поражаются также кожные покровы (сыпь, дерматит). Иногда отмечаются психомоторные нарушения, угнетающее влияния на миокард. Тяжёлая интоксикация с коллапсом нередко возникает у новорождённых детей и в течение первого месяца жизни. Связано это с медленным выведением антибиотика почками и недостаточностью ферментов печени в этот период жизни. При применении левомицетина может развиться суперинфекция (например, кандидамикоз, инфекция стафилококками, протеем).

Группа аминогликозидов.

Основными представителями этой группы антибиотиков являются стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, сизомицин, мономицин и другие лекарственные препараты. Механизм действия аминогликозидов связывается с непосредственным влиянием их на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характерен бактерицидный эффект. Стрептомицин является антибиотиком, продуцируемым Actinomyces globisporus streptomycini. Основным лекарственным препаратом, применяемым в медицинской практике, является стрептомицина сульфат. Активность стрептомицина определяется в единицах действия (ED) и в весовых единицах. 1ED стрептомицина основания соответствует 1 мкг. Стрептомицин имеет широкий спектр антимикробного действия. Наиболее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулёза, возбудителей туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кокки, некоторые штаммы протея, синегнойную палочку, бруцеллы и другие грамотрицательные и грамположительные бактерии. К стрептомицину не чувствительны анаэробы, спирохеты, риккетсии, вирусы, патогенные грибы, простейшие. К стрептомицину относительно быстро развивается привыкание. В ряде случаев наблюдается образование стрептомицинзависимых штаммов, для роста и размножения которых необходим стрептомицин. Из желудочно-кишечного тракта лекарственный препарат всасывается плохо. При внутримышечном введении стрептомицин через 1—2 часа накапливается в плазме крови в максимальных концентрациях. Распределяется он в основном экстрацеллюлярно. Проникает в полости брюшины и плевры, при беременности – в ткани плода. Через гематоэнцефалический барьер, как правила, не проходит; при менингите проницаемость гематоэнцефалического барьера для стрептомицина увеличивается. Снижение концентрации стрептомицина в плазме крови на 50 % происходит через 2—4 часа. Выводится стрептомицин большей частью почками (путём фильтрации) в неизменном виде. Незначительная часть выделяется с желчью в кишечник. Применяется стрептомицина сульфат главным образом при лечении туберкулёза (как правило с другими противотуберкулёзными лекарственными препаратами). Кроме того он используется при лечении туляремии, чумы, бруцеллёза, инфекций мочевыводящих путей, органов дыхания и при других заболеваниях. Вводится лекарственный препарат чаще всего внутримышечно (1—2 раза в сутки), а также в полости тела. С целью воздействия на кишечную флору, стрептомицина сульфат назначается внутрь. Дляинъекции под оболочки головного мозга при менингите используется только стрептомицин-хлоркальциевый комплекс (двойная соль стрептомицина гидрохлорида и кальция хлорида). Последний обладает меньшим раздражающим действием, чем другие лекарственные препараты стрептомицина. Однако токсичность стрептомицин-хлоркальциевого комплекса значительная и поэтому он применяется лишь в случае крайней необходимости. Отрицательные эффекты стрептомицина включают неаллергические и аллергические влияния. Наиболее серьёзным является ототоксическое действие стрептомицина. Чаще всего поражается вестибулярная ветвь 8 пары черепных нервов, реже – слуховая ветвь. По мнению ряда авторов, назначение кальция пантотената уменьшает возможности проникновения указанных побочных эффектов. Стрептомицин оказывает угнетающее влияние на нервно-мышечные синапсы, что может быть причиной угнетения дыхания. Кроме того, стрептомицин обладает раздражающим действием. В связи с этим инъекции его болезненны. При назначении лекарственных препаратов стрептомицина отмечаются и аллергические реакции (лихорадка, кожные поражения, эозинофилия, редко – анафилактический шок и другие). На фоне действия стрептомицина возможно развитие суперинфекции. Неомицин представляет собой смесь антибиотиков неомицинов А, В и С, продуцируемых Actinomyces fradiae. Выпускается в виде лекарственного препарата неомицина сульфата. Обладает широким спектром действия. К нему чувствительны как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. На анаэробы, спирохеты, патогенные грибы и вирусы влияния не оказывает. Устойчивость микроорганизмов к неомицину развивается относительно медленно. При приёме внутрь лекарственный препарат всасывается плохо, поэтому действие его при таком пути введения ограничивается в основном пищеварительным трактом. Неомицин используется для лечения энтеритов, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами. Рационально его применение при резистентности соответствующих возбудителей к другим антибиотикам. Неомицин может быть полезен для подготовки пациентов к операции на пищеварительном тракте (с целью частичной «стерилизации» кишечника). Положительным качеством его является высокая активность в отношении кишечной палочки, некоторых штаммов протея и синегнойной палочки. Из побочных эффектов возможны диспепсические нарушения, аллергические реакции, кандидамикоз. Нередко неомицин применяется местно. Он назначается при лечении инфицированных ран, ряда кожных заболеваний (пиодермии и других), заболеваний глаз (например, конъюнктивитов) и так далее. С неповреждённой кожной поверхности и слизистых оболочек всасывается плохо. Наружно неомицин в ряде случаев используется совместно с глюкокортикостероидами (например, с синафланом или флуметазола пивалатом). При этом противомикробный эффект сочетается с противовоспалительным. Парентерально неомицин не используется в связи с его высокой токсичностью в отношении почек (появляется протеинурия) и слухового нерва (проявляется шумом в ушах и снижением слуха, вплоть до полной глухоты). Кроме того, неомицин обладает курареподобной активностью (может вызвать угнетение и остановку дыхания). Лекарственные препарат противопоказан при заболеваниях почек и слухового нерва. Гентамицин продуцируется Micromonospora purpurea и Micromonospora echinospora. Выпускается в виде гентамицина сульфата (гарамицин). Обладает широким спектром действия, включающим грамположительные и грамотрицательные бактери. Наибольший практический интерес имеет его активность в отношении синегнойной палочки, протея, кишечной палочки, а также стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину. Устойчивость к гентамицину развивается медленно. Из желудочно-кишечного тракта всасывается недостаточно полно, поэтому для системного действия гентамицин назначается внутримышечно. Максимальные количества его в плазме крови при этом пути введения накапливаются через 60 минут. Антимикробные концентрации сохраняются в организме в течение 8—12 часов. Через гематоэнцефалический барьер в обычных условиях почти не проникает. При менингите в ликворе обнаруживаются небольшие количества гентамицина. Выделяется почками преимущественно в неизменённом виде. Применяется гентамицин главным образом для лечения заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями. Особенно ценен лекарственный препарат при инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрите, цистите), сепсисе, при раневой инфекции, ожогах. Пути введения: внутримышечно и наружно. Гентамицин менее токсичен, чем неомицин. Однако основные неблагоприятные эффекты, типичные для аминогликозидов, наблюдаются и при использовании гентамицина. Одним из них является ототоксическое действие. В основном гентамицин поражает вестибулярную ветвь 8 пары черепных нервов. Слух страдает реже. Нефротоксичность также выражена в меньшей степени, чем у неомицина. Обладает курареподобными свойствами. Группу аминогликозидов представляет также тобрамицин (бруламицин). Продуцируется Streptococcuc tenebrarius. Обладает широким спектром действия. Высокоактивен в отношении синегнойной палочки. Эффективные антимикробные концентрации после однократного введения сохраняются в течение 6—8 часов. Вводится внутримышечно и внутривенно. Выделяется преимущественно почками. Показания к применению аналогичны таковым для гентамицина и определяется спектром антимикробного действия. Обладает нефро- и ототоксичностью, но менее выраженной, чем у гентамицина. К аминогликозидам относится также антибиотик сизомицин. Продуцируется Microsporina inyoensis. Обладает широким спектром антимикробного действия, подобным гентамицину. Активнее последнего в отношении разных видов протея, синегнойной палочки, клебсиелл, энтеробактера. Устойчивость к сизомицину развивается медленно. Возникает также перекрёстная устойчивость к аминогликизидам. Из пищеварительного тракта всасывается плохо. Поэтому вводится сизомицин внутримышечно и внутривенно. Около 25 % связывается с белками плазмы крови. Периодичность введения в клинических условиях – 8 часов. Показания к применению и побочные эффекты аналогичны гентамицину. К числу наиболее эффективных аминогликозидов относится амикацин (амикин). Является производным канамицина. По сравнению с другими аминогликозидами обладает наиболее широким спектром антимикробного действия, включающим анаэробные грамотрицательные бактерии (в том числе синегнойную палочку, протей, клебсиеллы, кишечную палочку и другие) и микобактерии туберкулёза. На большинство грамположительных анаэробных бактерий не влияет. Устойчив к действию ферментов, инактивирующих аминогликозиды. Обладает ототоксичностью и нефротоксичностью. Вводится амикацин внутримышечно и внутривенно.

Циклические полипептиды (полимиксины).

Полимиксины в химическом отношении представляют собой группу циклических полипептидов. У полимиксина М сульфата антимикробное действие выражено преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий: синегнойной палочки, семейства кишечных бактерий (кишечной палочки, шигелл, сальмонелл), а также капсульных бактерий, пастерелл и бруцелл, палочек инфлюэнцы. К полимиксину М устойчивы патогенные кокки, протей, патогенные анаэробы, кислотоустойчивые микобактерии, палочка дифтерии и некоторые другие возбудители. Механизм антимикробного действия связан с повреждающим влиянием полимиксина М на цитоплазматическую мембрану. Нарушая её проницаемость, полимиксин М способствует выведению многих компонентов цитоплазмы в окружающую среду. Происходит лизис микроорганизмов. Бактерицидный эффект наблюдается как в состоянии покоя, так и в процессе роста и размножения бактерий. Действует полимиксин М только на внеклеточно расположенные микроорганизмы. Устойчивость к полимиксину М развивается медленно, что является несомненным достоинством лекарственного препарата. Назначается полимиксина М сульфат внутрь (в кишечнике накапливаются высокие концентрации лекарственного препарата, так как из желудочно-кишечного тракта он всасывается плохо) и местно. Парентерально он не применяется, так как при этих путях введения он вызывает тяжёлые нейро- и нефротоксические нарушения. Энтерально лекарственный препарат используется при энтероколитах, вызванных синегнойной палочкой, шигеллами, а также для санации кишечника перед операциями. Местно полимиксина М сульфат эффективен при лечении гнойных процессов, вызванных чувствительными к нему возбудителями (главным образом грамотрицательными микроорганизмами, включая синегнойную палочку). Побочные эффекты при энтеральном и местном применении полимиксина М сульфата возникают редко. При приёме внутрь возможны диспепсические явления, связанные с некоторым раздражающим действием лекарственого препарата. Иногда возникает суперинфекция. Аллергические реакции практически не наблюдаются. Противопоказанием к назначению полимиксина М сульфата являются заболевания почек. Учитывая выраженную нефротоксичность этого антибиотика, даже в случае применения его внутрь или местно, необходимо систематически контролировать функцию почек.

Линкозамины.

К этой группе лекарственных препаратов относятся линкомицин и клиндамицин. Являются ингибиторами синтеза белка бактерий и обычно действуют бактериостатически. Активны главным образом в отношении анаэробов (Bacteroides fragilis и других), стрептококков и стафилококков. Клиндамицин по влиянию на анаэробов значительно превосходит линкомицин и лучше всасывается из кишечника. Через гематоэнцефалический барьер оба лекарственных препарата проникают плохо. Метаболизируются в печени. Выделяются почками и с желчью. Применяются при инфекциях, вызванных бактероидами, особенно при поражении Bacteroides fragilis брюшной полости. Наиболее опасный побочный эффект – псевдомембранозный колит (развиваются понос со слизистыми и кровянистыми выделениями, боли в области живота, лихорадка). Это одно из проявлений дисбактериоза, связанного с действием токсина Clostridium difficile, которые могут находится в кишечнике. Лечится это осложнение ванкомицином и метронидазолом. Редко отмечаются аллергические реакции, поражение печени, лейкопения.

Гликопептиды.

Основным лекарственным препаратом этой группы является ванкомицин, являющийся сложным гликопептидом. Продуцируется актиномицетами Streptomyces orientalis. Нарушает синтез клеточной стенки бактерий и действует бактерицидно (кроме этого, имеются данные, что ванкомицин влияет на проницаемость цитоплазматической мембраны и синтез рибонуклеиновой кислоты). Обладает высокой активностью в отношении грамположительных кокков, включая стафилококки, устойчивые к метициллину и штаммы, продуцирующие ?-лактамазы, действуют на клостридии, в том числе на Clostridium difficile, а также на коринебактерии. Из пищеварительного тракта всасывается плохо. Если требуется системное действие – лекарственный препарат можно вводить внутривенно. Проходит через гематоэнцефалический барьер, особенно при менингите. Применяется при инфекциях, вызванных грамположительными кокками, устойчивыми к пенициллину; при энтероколитах, в том числе при псевдомембранозном колите. Лекарственный препарат токсичен, что ограничивает его применение. Обладает ототоксичностью и нефротоксичностью, может вызывать флебиты. Редко возникают аллергические реакции, нейтропения, тромбоцитопения. К этой группе относится антибиотик тейкоплакин.

Фузидиевая кислота.

Антибиотик с узким спектром действия. Применяется в виде натриевой соли. В основном влияет на грамположительные бактерии. Угнетает синтез белка бактерий. Действует бактериостатически. Хорошо всасывается при энтеральном введении. В значительных количествах накапливается в костной ткани. Метаболизируется в печени. Выделяется с желчью. Применяется при стафилококковых инфекциях, устойчивых к действию пенициллина, особенно при остеомиелите. Побочные эффекты: диспепсические явления, кожные сыпи, желтуха.

Разные антибиотики.

Для местного воздействия предложен антибиотик фузафунжин (биопарокс), обладающий антимикробным и противовоспалительным действием. Продуцируется специальным штаммом грибов Fusarium lateritinum WR. По химическому строению относится к пептидам. Выпускается лекарственный препарат в виде аэрозоля для ингаляций. Эффективен в отношении многих кокков, некоторых анаэробов, микоплазм, грибов рода кандида. Рекомендован для применения при инфекциях носоглотки и дыхательных путей. Из побочных эффектов иногда отмечается раздражающее действие. Лекарственный препарат не следует применять более 10 дней, так как может развиться дисбактериоз.

СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ.

Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими лекарственными препаратами широкого спектра действия, которые нашли применение в практической медицине. Химическим они являются производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты). Сульфаниламиды могут быть представлены следующими группами:
1. Лекарственные препараты, применяемые для резорбтивного действия (хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта):
1.1. средней продолжительности действия: сульфадимезин, этазол, сульфазин, уросульфан;
1.2. длительного действия: сульфапиридазин, сульфадиметоксин;
1.3. сверхдлительного действия: сульфален.
2. Лекарственные препараты, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта): фталазол;
3. Лекарственные препараты для местного применения: сульфацил-натрий, сульфазина серебряная соль. Спектр действия сульфаниламидов довольно широк. Он включает в основном следующих возбудителей инфекций:
? Бактерии – патогенные кокки (грамположительные и грамотрицательные), кишечная палочка, возбудители дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудители газовой гангрены (клостридии), возбудители сибирской язвы, дифтерии, каратальной пневмонии, инфлюэнцы;
? Хламидии – возбудители трахомы, орнитоза, паховой лимфогранулёмы;
? Актиномицеты;
? Простейшие – возбудитель токсоплазмоза, плазмодии малярии. Особенно активны сульфаниламиды в отношении пневмококков, менингококков, гонококков, некоторых типов гемолитических стрептококков, а также возбудителей бактериальной дизентерии. Механизм антимикробного действия сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой. Парааминобензойная кислота включается в структуру дигидрофолевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. В тканях человека этого не происходит, так как эти ткани утилизируют уже готовую дигидрофолевую кислоту, чем, по-видимому, и объясняется избирательность антимикробного действия сульфаниламидов. Благодаря химическому сходству с парааминобензойной кислотой сульфаниламиды препятствуют её включению в дигидрофолевую кислоту. Кроме того, они конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолевой кислоты уменьшает образование из неё тетрагидрофолевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате этого угнетается синтез нуклеиновых кислот, вследствие чего рост и размножение микроорганизмов подавляется (бактериостатический эффект). При длительном применении сульфаниламидов к ним постепенно развивается устойчивость микроорганизмов. Высказывается предположение, что она может быть связана с повышением интенсивности синтеза микроорганизмами дигидрофолевой кислоты. Следует учитывать, что устойчивость возникает ко всем сульфаниламидам (то есть перекрёстная устойчивость).

Сульфаниламиды для резорбтивного действия.

Лекарственные препараты этой группы быстро и полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Сульфаниламиды частично связываются с альбуминами плазмы крови. Распределяются по всем тканям, в том числе проходят через гематоэнцефалический барьер, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела. Основной путь превращения сульфаниламидов в организме – ацетилирование, которое происходит в печени. Образующиеся при этом соединения лишены антибактериальной активности. Некоторые ацетилированные производные хуже растворимы, чем исходные сульфаниламиды, и могут быть причиной кристалурии. Степень ацетилирования для разных лекарственных препаратов неодинакова. Меньше всего ацетилируются уросульфан, сульфацил-натрий, этазол. Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты главным образом почками путём фильтрации. Часть сульфаниламидов подвергается реабсорбции. Небольшие количества веществ выводятся кишечником, потовыми и слюнными железами и другими путями. Сульфаниламиды, предназначенные для резорбтивного действия, различаются преимущественно по длительности антибактериального эффекта. Лекарственные препараты средней продолжительности действия хорошо всасываются и относительно быстро выделяются. При их энтеральном введении максимальные концентрации в плазме крови накапливаются через 2—3 часа. Снижение концентрации этих лекарственных препаратов в плазме крови на 50 % происходит через 4—6 часов. Из сульфаниламидов средней продолжительности действия наиболее часто используются сульфадимезин (сульфаметазин), этазол (сульфаэтилтиадиазол), сульфазин (сульфадиазин), уросульфан (сульфакарбамид). К этой же группе относится стрептоцид (стрептоцид белый, сульфаниламид). Однако в настоящее время стрептоцид практически не применяется, так как он менее активен и чаще, чем другие сульфаниламиды, вызывает побочные эффекты. К лекарственным препаратам длительного действия относятся сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин, спофадазин) и сульфадиметоксин (мадрибон, мадроксин). Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, но медленно выделяются. Максимальные концентрации их в плазме крови определяются через 3—6 часов. Снижение концентрации этих лекарственных препаратов в плазме крови на 50 % происходит через 24—48 часов. Длительное сохранение в организме бактериостатических концентраций лекарственных препаратов, по-видимому, зависит от их эффективной реабсорбции в почках. Может иметь значение и выраженная степень связывания с белками плазмы крови (например, для сульфапиридазина она примерно соответствует 85 %). Таким образом, при использовании лекарственных препаратов длительного действия в организме создаются стабильные концентрации вещества. Это является несомненным преимуществом лекарственных препаратов при антибактериальной терапии. Однако, если возникают побочные явления, продолжительный эффект играет отрицательную роль, так как при вынужденной отмене вещества действие лекарственного препарата заканчивается через несколько дней. Следует учитывать также, что концентрация сульфапиридазина и сульфадиметоксина в спинномозговой жидкости невелика (5—10 % от концентрации в плазме крови). Этим они отличаются от сульфаниламидов средней продолжительности действия, которые накапливаются в ликворе в довольно больших количествах (50—80 % от их концентрации в плазме крови). Назначаются сульфапиридазин и сульфадиметоксин 1—2 раза в сутки. Лекарственным препаратом сверхдлительного действия является сульфален (келфизин, сульфаметоксипиразин), который в бактериостатических концентрациях задерживается в организме до 1 недели. По антимикробной активности сульфаниламиды значительно уступают антибиотикам, поэтому сфера их применения довольно ограничена. Они назначаются главным образом при непереносимости антибиотиков или развития к ним привыкания. Нередко сульфаниламиды комбинируются с некоторыми антибиотиками. Сульфаниламиды для резорбтивного действия применяются при кокковых инфекциях, особенно при менингококковом менингите, заболеваниях органов дыхания, при инфекции мочевыводящих и желчевыводящих путей и других органов. Для лечения инфекций мочевых путей (при пиелонефрите, пиелите, цистите) особенно показан уросульфан, который быстро выделяется почками преимущественно в неизменном виде (то есть в активной форме). При этом в моче создаются высокие концентрации вещества. Отрицательного влияния на функцию почек уросульфан практически не оказывает. Лекарственные препараты длительного действия наиболее целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеоперационном периоде). При резорбтивном действии сульфаниламиды вызывают многие побочные эффекты. При их применении могут наблюдаться диспепсические явления (тошнота, рвота), головная боль, слабость, нарушения со стороны центральной нервной системы, поражения мсистемы крови (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, метгемоглобинообразование). Возможна кристаллурия. Вероятность выпадения кристаллов в почках можно уменьшить путём введения больших объёмов жидкостей, особенно щелочных (так как кислая среда благоприятствует выпадению в осадок сульфаниламидов и их ацетилированных производных). Аллергические реакции относительно редки, но тем не менее они иногда возникают и выраженность их может быть различной. Наблюдаются кожные сыпи, лихорадка, иногда гепатит, агранулоцитоз, апластическая анемия. Наличие в анамнезе аллергических реакций на сульфаниламиды является противопоказанием к ин повторному применению.

Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника.

Основным отличием этих лекарственных препаратов является их плохая всасываемость из желудочно-кишечного тракта, поэтому в просвете кишечника создаются высокие концентрации таких сульфаниламидов. Из них наиболее часто используется фталазол (фталилсульфатиазол, талисульфазол). Из кишечника лекарственный препарат всасывается в незначительной степени. В моче обнаруживается лишь 5 % от введённого вещества. Фталазол применяется при лечении кишечных инфекций – бациллярной дизентерии, энтероколитов, колитов, для профилактики кишечной инфекции в послеоперационном периоде. Учитывая, что микроорганизмы при этих заболеваниях локализуется не только в просвете, но и в стенке кишечника, фталазол целесообразно сочетать с хорошо всасывающимися сульфаниламидами (сульфадимезином, этазолом и другими). Часто фталазол комбинируется с антибиотиками (например, с тетрациклинами). Он принимается через 4—6 часов. Переносится фталазол хорошо. Токсичность у него низкая. Применение фталазола желательно сочетать с витаминами группы В. это целесообразно в связи с подавлением фталазолом роста и размножения кишечной палочки, участвующей в синтезе этих витаминов. Для лечения кишечных инфекций используется и ряд плохо всасывающихся лекарственных препаратов – сульгин (сульфагуанидин), фтазин.

Сульфаниламиды для местного применения.

Местно сульфаниламиды используются для лечения и профилактики инфекций глаз. С этой целью чаще всего используются растворимый в воде сульфацил-натрий. Он достаточно эффективен и не обладает раздражающим действием. Он применяется для лечения и профилактики гонорейного поражения глаз у новорождённых и взрослых, при конъюнктивитах, блефаритах, язвах роговицы и других заболеваниях. Сульфаниламиды могут быть использованы при раневой инфекции (обычно путём припудривания ран). При этом следует учитывать, что в присутствии гноя, раневого отделяемого, некротических масс, содержащих большие количества парааминобензойной кислоты, сульфаниламиды мало или совсем неэффективны. Их следует применять только после первичной обработки раны или в условиях «чистой» раны. Синтезирована сульфазина серебрянная соль (сульфаргин), имеющая в своей молекуле атом серебра. Лекарственный препарат применяется только местно при ожоговых ранах. Высвобождающееся из лекарственного препарата серебро усиливает антимикробное действие сульфазина и способствует заживлению ран. Входит в состав мази «Дермазин».

Комбинированные лекарственные препараты сульфаниламидов с триметопримом.

Представляет интерес сочетание сульфаниламидов с лекарственными препаратами, которые, угнетая дигидрофолатредуктазу, блокируют переход дигидрофолевой кислоты в тетрагидрофолевую кислоту. К таким лекарственным препаратам относится триметоприм. Угнетающее действие подобной комбинации, проявляющееся на двух разных этапах, существенно повышает антимикробную активность – эффект становится бактерицидным. Выпускается лекарственный препарат бактрим (бисептол, ко-тримоксазол, септрин), содержащий триметоприм и сульфаметаксозол. Он обладает высокой антибактериальной активностью. Оказывает бактерицидное действие. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 3 часа. Продолжительность эффекта – 6—8 часов. Выделяются оба компонента бактрима в основном почками. При использовании бактрима наблюдаются различные побочные эффекты. Наиболее часты диспепсические явления (тошнота, рвота, анорексия, понос) и аллергические реакции со стороны кожи (эритематозная сыпь, крапивница, зуд). Возможно угнетение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, мегалобластическая анемия и другие проявления). Иногда возникают нарушения функции печени, почек. Описаны случаи суперинфекции (кандидамикоз полости рта). При длительном применении бактрима необходимо контролировать состав периферической крови. Бактрим противопоказан при выраженных нарушениях функции печени, почек и кроветворения. Не следует назначать его детям до 6 лет и при беременности. Аналогичными лекарственными препаратами являются лидаприм (сульфаметрол+триметоприм), сульфатон (содержит сульфамонометоксин и триметоприм), а также потесептил (сульфадимезин+триметоприм). Показания, побочные эффекты и противопоказания для этих лекарственных препаратов такие же, как для бактрима.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ.

Производные хинолона.

К числу первых производных хинолона, получивших практические применение, относится кислота налидиксовая (невиграмон, неграм). Основной спектр её действия включает грамотрицательные бактерии (отсюда одно из названий «неграм»). Она эффективна в отношении кишечной палочки, протея, капсульных бактерий (клебсиел), шигелл, сальмонелл. Синегнойная палочка устойчива к кислоте налидиксовой. Механизм её противомикробного действия связывается с угнетение синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты. Устойчивость бактерий к лекарственному препарату развивается довольно быстро (иногда через несколько дней после начала лечения). Из желудочно-кишечного тракта лекарственный препарат всасывается хорошо. Химическим превращениям подвергается примерно 20 % от введённой дозы вещества. Выводится кислота налидиксовая (и её метаболиты) главным образом почками, вследствие чего в моче создаются достаточно высокие концентрации вещества. Основное применение – инфекции мочевыводящих путей, вызванные кишечной палочкой, протеем и другими микроорганизмами, чувствительными к кислоте налидиксовой. Ценным качеством лекарственного препарата является его активность в отношении штаммов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидным лекарственным препаратам. Из побочных эффектов возможны диспепсические нарушения, аллергические реакции, фотодерматозы, скоропреходящие нарушения зрения (снижение остроты зрения, светобоязнь), головные боли. Противопоказанием служат заболевания с выраженным нарушением функции печени и почек. Не следует назначать лекарственный препарат женщинам в первые 3 месяца беременности и детям в возрасте до 2-х лет. За последние годы большое внимание привлекли фторхинолоны – производные хинолона, содержащие в структуре атомы фтора. Синтезировано значительное количество таких лекарственных препаратов – ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин (таривид) и другие. Являются высокоактивными антибактериальными лекарственными препаратами широкого спектра действия. Оказывают бактерицидное действие на грамотрицательные бактерии, в том числе на гонококков, кишечную палочку, шигелл, сальмонелл, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Haemophillus influenzae, синегнойную палочку (особенно эффективен в отношении синкгнойной палочки ципрофлоксацин), микоплазмы, хламидии и других возбудителей. В отношении грамположительных бактерий менее активны. Механизм антибактериального действия фторхинолонов заключается в ингибировании бактериального фермента ДНК-гиразы (топоизомера), что нарушает функцию дезоксирибонуклеиновой кислоты и соответственно синтез рибонуклеиновой кислоты. Всё это препятствует росту и размножению бактерий. Фторхинолоны хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Проникают в большинство тканей. Через гематоэнцефалический барьер проникают в необходимых концентрациях только отдельные лекарственные препараты (офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), да и то при воспалении оболочек головного мозга. В умеренной степени связываются с белками плазмы крови. Выделяются в основном почками (фильтрацией и активной секрецией). Применяются фторхинолоны при инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, вызванных микроорганизмами, чувствительными к фторхинолонам. Привыкание микроорганизмов к фторхинолонам развивается относительно медленно. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные высыпания и другие аллергические реакции, головные боли, головокружение, бессонница, фотосенсибилизация. Возможна суперинфекция. Однако, в целом фторхинолоны переносятся хорошо. Фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а также детям до 18 лет.

Производные 8-оксихинолина.

Лекарственные препараты этого ряда обладают антибактериальным и антипротозойным эффектами. К противомикробным лекарственным препаратам данной группы относится 5-нитро-8-оксихинолин – нитроксолин (5-НОК). Лекарственный препарат обладает широким спектром антибактериального действия. Кроме того, он вызывает угнетающее влияния на некоторые грибы (дрожжеподобные и другие). Нитроксолин быстро всасывается из кишечника. Выделяется в неизменённом виде с мочой, где он накапливается в бактериостатических концентрациях. Применяется нитроксолин при инфекциях мочевыводящих путей, вызванных различными микроорганизмами. Назначается внутрь. Из побочных эффектов возможны диспепсические явления. Следует учитывать, что при приёме нитроксолина моча приобретает ярко-жёлтый цвет.

Производные нитрофурана.

Эта группа лекарственных препаратов используется преимущественно в качестве антисептиков для наружного применения (например, фурациллин), другие – в основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей (фуразолидон, фурадонин, фурагин). Важно отметить, что нитрофураны эффективны в отношении микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидам. Фуразолидон применяется при кишечных инфекциях (бациллярной дизентерии, паратифе, токсикоинфекциях), а также при трихомонадном кольпите и лямблиозе. Вводится внутрь, интравагинально, ректально. Лекарственный препарат может вызывать диспепсические явления, аллергические реакции. Эффективным лекарственным препаратов при инфекциях мочевыводящих путей является фурадонин (нитрофурантоин). Назначается внутрь. Он быстро всасывается и выделяется в значительном количестве почками, где создаются бактериостатические и бактерицидные концентрации лекарственного препарата. Так же как фуразолидон, может нарушать аппетит, вызывать тошноту, рвоту. У некоторых пациентов наблюдаются аллергические реакции. Фурагин применяется при инфекциях мочевыводящих путей, а также местно. С целью уменьшения побочных эффектов при приёме производных нитрофурана рекомендуется обильное питьё, противогистаминные лекарственные препараты, витамины группы В.

Производные хиноксалина.

Эта группа антибактериальных лекарственных препаратов представлена хиноксидином и диоксидином. Они обладают широким спектром антимикробного действия, включая вульгарного протея, синегнойную палочку, патогенные анаэробы и других возбудителей. Активны в отношении бактерий, устойчивых к другим химиотерапевтическим лекарственным препаратам. Применяются при тяжёлых гнойно-воспалительных процессах. Назначаются только взрослым в условиях стационарного лечения под контролем врача. Лекарственные препараты довольно токсичны и нередко вызывают побочные эффекты. Из числа последних возможны диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, озноб, судорожные сокращения мышц и другие.
Источники:
? Харкевич Дмитрий Александрович: «Фармакология». Москва, издательский дом «ГЭОТАР-МЕД». 2001 год.